Время генома

Мы пока не знаем, как влияют гены и окружающая среда, почему у одного человека заболевание возникает, а у другого с точно такой же мутацией – нет. По-видимому, в процессе задействованы митохондрии. Митохондрии – это клеточные «машины», которые потребляют кислород и используют его для получения энергии, необходимой для работы организма, например когда нужно убежать от хищника. Если в одной из двух копий гена SDHB имеется мутация, время от времени в работе митохондриальных «машин» происходят сбои. Это приводит к образованию свободных радикалов, которые, выйдя из митохондрии, могут повреждать ДНК, вызывая мутации.

Кроме того, SDHB помогает расщеплять вещество, которое называется сукцинат. В целом сукцинат обычно накапливается, когда клетка недополучает кислород. Когда сукцината много, клеткам кажется, что они задыхаются. Накопившийся сукцинат прикрепляется к определенным белкам, изменяя их форму. Подобно центральному бейсбольному игроку, надевшему теплую куртку при выходе на поле в жаркий день, белок, облепленный сукцинатами, просто не сможет хорошо выполнять свою работу. Молекулы с прицепившимся сукцинатом липкие и пухлые, и, когда они сталкиваются с другими белками, запускается процесс, подобный падению костяшек домино.

Это приводит к своеобразной внутриклеточной панике, которая называется «клеточный стресс». Организм получает сигнал, что нужно больше клеток, отслеживающих содержание кислорода. Клетки, находящиеся в стрессе, начинают делиться и вырабатывать катехоламины, передающие химический сигнал о том, что нужно больше кислорода. Хотя одна и та же мутация имеется во всех клетках тела, но у параганглионарных клеток для определения содержания кислорода в митохондриях используются белки, к которым особенно хорошо приклеивается сукцинат, поэтому среди всех работающих клеток эти страдают особенно сильно.

Существует гипотеза, что проживание высоко над уровнем моря в условиях пониженного содержания кислорода может повышать риск развития параганглиомы. Может быть, тот факт, что родственники Розалинд выросли в разреженном воздухе на западе Скалистых гор, и эта мутация не просто совпадение. И действительно, в недавних исследованиях показано, что параганглиомы по меньшей мере в пять раз чаще встречаются у людей, живущих на больших высотах, и, предположительно, то же характерно для свиней, коров и слонов, обитающих на горных плато. Но такие параганглиомы часто остаются незамеченными, потому что редко вырастают до размера, при котором возникают явные медицинские проблемы.

Я думаю, что любой человек может представить себе, как высота над уровнем моря и чистота воздуха, которым мы дышим, может повлиять на ход различных заболеваний. В прошлом, вероятно, наиболее известный пример – использование горных санаториев для больных туберкулезом, когда еще не было эффективных антибиотиков для лечения этого заболевания. В романе «Волшебная гора» немецкого писателя Томаса Манна (его жена вылечилась от туберкулеза в Швейцарских Альпах в санатории Waldsanatorium в Давосе, расположенном на высоте 1,5 км), в операх Джакомо Пуччини «Богема» и «Тоска» и в других произведениях, созданных в эпоху, предшествующую появлению медицинской химии, туберкулез называется чахоткой.

Классическим признаком чахотки был кашель с кровью. Кашель способствовал распространению заболевания. Туберкулезная палочка (Mycobacterium tuberculosis) обычно передавалась от человека к человеку в крошечных капельках жидкости, вылетающих из легких в воздух. При отсутствии современных химических и генетических методов для лечения этого заболевания в период до Первой мировой войны врачи рекомендовали так называемое «лечение сменой обстановки». Это означало, что больным чахоткой надо пожить в горах, где чистый разреженный воздух и где с их заболеванием будут бороться с помощью того, что современники иронически называли «хорошим уходом за пациентом». В те времена существовали сотни санаториев в горах Европы и на западе Америки. Город Колорадо-Спрингс, расположенный недалеко от того места, где жили родственники Розалинд, был построен на волне массового появления санаториев на рубеже веков. Торговая палата города рекламировала его как «крупнейший американский санаторий», здесь предлагался широкий выбор условий – от проживания чуть ли не в палаточных городках до роскошного пристанища для богачей со всеми благами цивилизации, как на круизном лайнере, и даже с изданием собственного литературного журнала. За несколько десятилетий лечение туберкулеза стало основным градообразующим фактором, тысячи местных жителей обслуживали санатории.