Время генома

Поскольку на момент получения диагноза Майкл был молод, ему в Чикаго сделали генетический анализ. У него обнаружилась мутация в гене MUTYH. Белок, кодируемый этим геном, отвечает за решение весьма распространенной проблемы. Кислород или другие вещества повреждают в ДНК гуанины (Г), которые должны связываться с цитозинами (Ц). В этом случае, когда ДНК копируется перед делением клетки, напротив гуанина (Г) вместо нужного нуклеотида может случайно встать аденин (А). Соответственно, в клетках людей с полипозом, связанным с геном MYH, и особенно в раковых клетках есть хороший опознавательный молекулярный признак: пары Г – Ц заменяются на А – Т. В опухоли будет пониженное содержание пар Г – Ц и повышенное Т – А.

Выявить мутацию в MUTYH очень важно. Таким пациентам надо часто обследовать толстый и тонкий кишечник и, возможно, желудок, потому что у них возникают новообразования, называемые полипами, которые иногда превращаются в раковые опухоли. Полипы могут быть одиночными, но могут исчисляться сотнями. Если полипов много и они выходят из под контроля, то проводят хирургическую операцию. Однако эта операция отличается от обычно практикуемой при раке толстой кишки. Как правило, чтобы предотвратить развитие новых опухолей, появляющихся из полипов, удаляют больше здоровой ткани кишечника.

Поскольку такое заболевание встречается редко, провести клиническое исследование носителей мутаций довольно сложно. Хотя в настоящее время данных немного, считается, что у носителей может быть выше риск развития рака щитовидной железы. Она накапливает йод, который входит в состав тироидных гормонов, а йод может окисляться.

Учитывая, что такой полипоз встречается нечасто, «генетическая молния» ударила в одно место дважды. Во-первых, в США риск развития рака толстого кишечника в течение жизни составляет 6 %, и из них только у 10 % он возникает в возрасте младше 30 лет. И среди всех пациентов с такой формой рака только у нескольких процентов есть мутация в гене MUTYH.

Во-вторых, у Майкла был мозаицизм. Полипоз, связанный с геном MUTYH, – рецессивное заболевание, и это значит, что обе копии гена должны быть с мутацией. Поэтому в семье Майкла не было проблем с раком кишечника в более ранних поколениях. У его родственников, помимо мутантной рецессивной копии гена, была работающая доминантная. Они были носителями этого заболевания, но по большому счету это им не мешало.

Большинство людей с такого рода заболеваниями наследуют одну испорченную копию гена от отца, а другую от матери. Однако та мутация, которая есть у Майкла, унаследована только от отца. Примерно у двух третей клеток его тела обе копии гена мутантные. После зачатия, когда его эмбрион состоял всего из нескольких клеток, одна из них получила две копии одного и того же участка хромосомы, который содержал мутацию в гене MUTYH. Соответственно, все потомки этой эмбриональной клетки были обречены нести две копии рецессивной мутации.

Явление, когда у одной и той же особи возникают клетки с разным набором генов, называется мозаицизмом. Впервые у животных он был показан в 1930-х гг. во время исследований мух дрозофил. В 1950-х гг. ученые обнаружили, что мозаицизм возможен и у человека, они открыли то, что сегодня называют термином «гермафродитизм», хотя более правильно называть «интерсексуальностью» ситуацию, когда у людей есть и мужские, и женские признаки из-за того, что в организме есть клетки с XX- и XY-хромосомами. Другие примеры мозаичности – трехцветные коты, чья окраска представляет собой смесь пятен разных цветов, и, может быть, покойный Дэвид Боуи, рок-звезда, у которого радужные оболочки правого и левого глаза были разного цвета.

C этой точки зрения почти все мы во многом похожи на лоскутное одеяло – с разной степенью мозаичности по разнообразным редким мутациям в наших клетках. И наша генетическая неоднородность может со временем меняться. Считается, что развитие генетической мозаичности – важная часть процесса старения и в первую очередь основа для развития раковых заболеваний. Таким образом, хотя геномы наших клеток относительно постоянны на протяжении жизни, непрерывный ручеек мутаций, приводящих к мозаичности, делает генетическую стабильность не реальностью, а скорее теоретическим принципом. В недавних исследованиях выяснилось, что примерно у 2 % людей старше 50 лет наблюдается мозаичность более чем в 5 % клеток{39}. Возможно, это лишь верхушка айсберга. Вероятно, это число значительно увеличится по мере усовершенствования технологий выявления мозаичности.

Масштабные исследования, в том числе выполненные более чем на 50 000 человек, также свидетельствуют, что при увеличении мозаичности при старении повышается и риск развития различных форм рака, в первую очередь рака крови, для которого в процессе старения риск возрастает более чем в 10 раз.

Майклу удалили опухоль толстого кишечника вместе с большой частью кишки, так как был риск появления нового рака. Восстановившись, Майкл обнаружил, что эта процедура незначительно повлияла на его жизнь.