Время генома

Во время этой борьбы T- и B-клетки заглядывают в каждый уголок нашего тела в поисках подходящих «ключей» в виде чужеродных организмов. Большинство этих клеток никогда не найдет инфекционного захватчика с ключом подходящей формы. Однако штабные помощники, которые называются антигенпрезентирующие клетки, помогают T- и B-лимфоцитам найти ключи. И в том редком случае, когда одиночный лимфоцит обнаружит подходящий ключ, которого в норме нет в организме, антигенпрезентирующая клетка запускает процесс клональной экспансии. Он заключается в том, что горстка лимфоцитов начинает быстро и многократно делиться, формируя армию вооруженных лимфоцитов, готовых защищать наш организм. Так армия адаптивного иммунитета получает дополнительные клетки для участия в атаке.

Когда эти T- и B-лимфоциты связываются с белками чужеродной формы на раковых клетках, окружают клетки и атакуют их, такие лимфоциты называют интратуморальными (проникающими в опухоль). Их присутствие – хороший признак по двум причинам. Во-первых, это значит, что иммунная система пациента работает исправно и оказывает сопротивление чужим белкам опухоли (многие формы рака могут сопротивляться и подавлять иммунную систему организма с помощь множества подлых приемов). Во-вторых, это показывает, что на поверхности клеток этого конкретного рака есть специфические белки, и проникающие в опухоль лимфоциты могут их узнать и взаимодействовать с ними при атаке. Таким образом, присутствие лимфоцитов в опухоли – хороший знак. Их многочисленность повышала шансы Тима на победу.

Число интратуморальных лимфоцитов у Тима было необычно велико. То, как они теснились и толкались, стараясь добраться до раковых клеток и вступить с ними в бой, напомнило патологоанатому картину, которую можно часто наблюдать при синдроме Линча (раке толстой кишки). Как уже обсуждалось раньше, мутации в клетках этой опухоли встречаются на порядок чаще, чем в норме, из-за того, что повреждена система исправления ДНК. И поэтому такие клетки синтезируют белки с чужеродной формой, которую может распознать адаптивная иммунная система. Как следствие, в таких образованиях очень много интратуморальных лимфоцитов. И хотя рак желчных протоков при синдроме Линча встречается довольно редко – всего у нескольких процентов пациентов, наблюдение патологоанатома вкупе с раком желудочно-кишечного тракта в семейном анамнезе послужили причиной проведения генетического анализа.

Онколог направил пациента на прием к медицинскому генетику, и я встретился с Тимом и его женой в клинике через несколько месяцев после операции Уиппла. У него не было аденом сальных желез – доброкачественных кожных образований, которые часто встречаются при синдроме Линча и могут подсказать нам ДНК-диагноз. Тим держался уверенно, был в хорошем настроении и начал набирать вес. У него был вид человека, решившего делать все, что нужно, для выздоровления. Его энергичный взгляд говорил, что Тим зол на свою болезнь и хочет покончить с ней. Такой энтузиазм передается врачу, так что доктор и пациент становятся верными соратниками. Мы сделали анализ ДНК крови и обнаружили, что у Тима мутация в гене MSH6. Это одна из редких причин синдрома Линча. Мутация была расположена не в той области гена, которая кодирует белок, а в соседней части, отвечающей за правильное вырезание и сшивание РНК.

Центральная догма молекулярной биологии гласит, что на основе ДНК создается РНК, на основе которой потом с помощью рибосом синтезируется белок. Для многих генов, в том числе и MSH6, РНК формируются отдельными фрагментами, которые затем сшиваются вместе, образуя код для полноценного белка. В нашем случае из-за мутации один участок РНК не соединялся с соседним фрагментом, поэтому последняя часть белка не синтезировалась.

В норме это не порождает проблем, поскольку у нас есть запасная копия большинства генов, которая работает взамен испорченной. Можно провести аналогию с двумя глазами: если мы травмируем правый, то левым еще сможем видеть. Однако у Тима в какой-то момент его жизни в изначально здоровой клетке в глубине желчных протоков произошла поломка и второй копии гена MSH6. Следовательно, этот ген не смог исполнять роль защитника генома в этой единственной судьбоносной клетке, которая изменила всю жизнь Тима. По мере того как эта клетка многократно делилась, она воспроизводила свою ДНК со множеством ошибок, что в конечном счете и привело к онкогенезу – появлению раковых клеток.

Большое число ошибок объясняет и причину, по которой было так много интратуморальных лимфоцитов. Клетки этой конкретной опухоли синтезировали белки со многими «опечатками», потому что белок MSH6, служащий для проверки и исправления «орфографии» ДНК, был утерян. Лимфоциты связывались с этими новыми молекулами, появляющимися на поверхности клетки. Поскольку иммунная система Тима никогда раньше не встречала таких белков, она атаковала раковые клетки точно так же, как клетки, зараженные вирусом.