Время генома

Был случай, когда один практикующий врач обратился ко мне по поводу выбора правильного диагноза. Примерно в течение месяца он наблюдал трех неродственных пациентов с раком толстого кишечника. Опухоли свидетельствовали о наличии мутаций, приводящих к синдрому Линча, однако анализ ДНК, взятой из клеток крови (то есть не из раковых клеток) дал отрицательный результат при проверке на множество мутаций, связанных с раком. На основе своего опыта, анализа опухоли, а также личного и семейного анамнеза пациента я предположил что по меньшей мере в одном случае мы имели дело с синдромом Линча. Подозревая, что во всех трех случаях эти мутации просто-напросто ускользнули, я связался с директором молекулярно-генетической лаборатории, в которой проводили анализ, и попросил его перепроверить исходные данные. И действительно, при внимательной проверке результатов секвенирования генов обнаружились малозаметные мутации, при которых в одной из двух копий исчезает несколько участков, кодирующих белок, при этом в оставшейся части сохранится нормальная последовательность ДНК. У одного из пациентов это случилось в гене MLH1 и было подтверждено дальнейшими экспериментами. Примерно 80 % случаев синдрома Линча вызывают мутации типа делеций и дупликаций. Поэтому я и сомневаюсь, что в загруженных молекулярно-генетических лабораториях заказ сразу многих тестов даст лучший результат.

Поиск мишеней для лечения Тима оказался успешным. В опухолевых клетках анализ выявил мутации в генах ERBB2 и EGFR, для которых есть лекарства уже одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, а также препараты, находящиеся на стадии клинических испытаний.

Одним из первых препаратов направленного действия в химиотерапии был «Трастузумаб». Это антитело, которое связывается с белком, продуктом гена ERBB2, и блокирует передаваемые им сигналы. Ген ERBB2, описанный впервые под названием neu в 1979 г. учеными из Массачусетского технологического института, играет важную роль в развитии многих типов раковых опухолей. Однако из-за того, что мутация в этом гене чаще обнаруживается при раке груди, чем при других формах рака, а в онкологии сохраняется традиция классификации опухолей по пораженному органу, мутации в ERBB2 ищут обычно при раке молочной железы.

По иронии судьбы, несмотря на всю важность ERBB2 в качестве мишени для противораковых лекарств, изначальные доклинические исследования этого гена, проведенные в 1980-х гг. и показавшие возможность воздействия на него препаратами, не удалось воспроизвести в работах, выполненных несколькими конкурирующими лабораториями. Это замедлило разработку препаратов направленного действия против опухолей, связанных с мутациями в ERBB2. Впоследствии несовпадение данных связали с «использованием загрязненных реагентов, неисправностью техники и глупыми ошибками в лабораториях, проводящих эксперименты»{43}. Исследования по разработке препарата против опухолей, связанных с мутациями в ERBB2, застопорились еще на несколько лет, пока у матери вице-президента биотехнологической компании Genentech не диагностировали рак молочной железы. Только тогда эти работы были возобновлены. Изначальное исследование воспроизвели, и в соответствии с самыми строгими стандартами в онкологии было подтверждено, что препарат продлевает жизнь пациентов с раком груди. На сегодняшний день существует три работающих препарата, тормозящих действие белка ERBB2, и еще несколько находятся в стадии разработки. Кроме того, сейчас мы знаем, что, как и предполагалось изначально, этот ген интенсивно работает не только при раке груди, но также и при других типах раковых опухолей.

Когда у Тима начался следующий этап химиотерапии, к его обычным лекарствам добавили «Трастузумаб». Ознакомившись с имеющимися основаниями, страховая компания оплатила этот препарат, хотя его воздействие на рак желчных протоков никогда не проверяли в рандомизированных клинических исследованиях. Как и предполагалось, опухоли в печени Тима уменьшились, а самому ему стало лучше. Его рак не исчез полностью, но Тим чувствует себя хорошо и доволен, что перед ним открылись возможности, которых не было раньше.

Ограничение числа анализируемых генов дает еще одно преимущество – таким образом, мы можем избежать синдрома инциденталомы. Так называют проблему, которая возникает, когда находят что-то изначально незапланированное, отвлекающее от основной проблемы. И иногда это может иметь неожиданные и серьезные последствия.