Решающую роль в окончательном покорении Римом Средней Италии сыграла Третья Самнитская война 298–290 гг. до н. э., начало которой было вызвано очередным крупным вторжением галлов. На рубеже IV–III вв. до н. э. новая волна кельтов хлынула из-за Альп в Цизальпинскую Галлию, откуда, увлекая за собою местных соплеменников, двинулась далее на юг. К походу поспешили присоединиться этруски и умбры, принявшие участие в опустошительном набеге на римские земли в 299 г. до н. э. Тяжелой для римлян ситуацией воспользовались самниты, попытавшись закрепиться в Лукании, ранее заключившей союз с Римом. Союзные войска кельтов, этрусков и самнитов сосредоточили боевые действия в Умбрии, где поначалу успешно теснили римлян. Однако в 296 г. до н. э. в битве при Сентине римский полководец Маний Курий Дентат нанес неприятелю крупное поражение, по сути решившее судьбу всей Италии. По итогам битвы кельты вынуждены были отступить на север, этруски согласились на тяжелое сорокалетнее перемирие с уплатой значительной контрибуции. Хуже всего пришлось самнитам, федерация которых распалась, а отдельные общины были вынуждены заключать унизительные сепаратные союзные договоры с Римом. У самнитов была отобрана значительная часть их земель, куда римляне вывели колонии, ставшие надежным оплотом римского владычества в регионе. Одновременно колонисты были посланы также в Пицен и в Апулию, что позволило Риму закрепиться также на восточном побережье и отчасти на юге Апеннинского полуострова.
Последовавшее вскоре, в 285 г. до н. э., очередное вторжение галльского племени сенонов сфокусировало внимание Рима на северном направлении. Здесь им пришлось бросить войска на защиту взятого в осаду кельтами союзного этрусского города Арреция. Потерпев тяжелое поражение и понеся значительные потери убитыми и пленными, римляне вынуждены были пойти на переговоры, во время которых их послы были вероломно убиты галлами. Это послужило причиной организации масштабной карательной экспедиции в занятую кельтами-сеннонами область на северо-востоке Апеннинского полуострова, овладев которой римляне основали там колонию Сена Галльская. Победив одновременно еще одно крупное галльское племя бойев в битве при Вадимонском озере в 283 г. до н. э. и заключив с ними мир, Рим смог раздвинуть границы своего владычества вплоть до северных пределов Этрурии. Кельтская угроза с севера и римское давление с юга в конце 80-х – начале 70-х гг. III в. до н. э. вынудили этрусские города заключить с Римом отдельные неравноправные союзные договоры, положившие конец этрусской независимости. Таким образом, римлянам около 280 г. до н. э. удалось овладеть большей частью Апеннинского полуострова – от долины реки По на севере до Лукании на юге. Неподвластными Риму оставались лишь богатые южные области Италии, населенные как местными племенами апулов, луканов, бруттиев, мессапиев, так и пришлыми эллинами, основавшими здесь ряд значимых колоний. Именно на южном направлении будет сконцентрировано отныне внимание римского правительства.
Покорение Южной Италии римлянами пришлось на 281–272 гг. до н. э., став заключительным этапом утверждения римского владычества на Апеннинском полуострове. В значительной степени оно было облегчено постоянными конфликтами греков-колонистов с местным населением, а также внутренней слабостью южноиталийских эллинских полисов, не имевших собственных армий и вынужденных пользоваться услугами греческих наемников. Поводом к вмешательству Рима в дела региона стала просьба греческого полиса Фурии о помощи в борьбе с луканами. Римляне с радостью откликнулись на призыв, дававший им законный повод для проникновения на юг, отправили к Фуриям войско, отогнавшее луканов от города, и оставили там свой гарнизон. Закрепление Рима в Фуриях обеспокоило граждан самого крупного греческого города в Южной Италии Тарента, увидевших в этом опасный прецедент утраты независимости местным греческим полисом. Поэтому, когда десять римских кораблей стали на якорь в Тарентинской гавани, население напало на них, потопив половину флотилии. Часть экипажа затопленных судов была перебита во время схватки, а захваченных в плен продали в рабство. Вслед за этим тарентинцы двинулись на Фурии и вынудили римский гарнизон оставить город. Когда же требовавшее сатисфакции римское посольство в Тарент подверглось оскорблениям и вернулось ни с чем, война стала неизбежной.