Надежда на ограбление всего африканского побережья ускорила португальское продвижение на юг. В 60—70-х годах португальские моряки достигли побережья Гвинейского залива и пересекли экватор; на португальских картах Африки появились новые характерные названия: «Перечный берег», «Берег слоновой кости», «Невольничий берег», «Золотой берег». В начале 80-х годов моряк Диего Као совершил три путешествия на юг от Золотого берега, прошёл устье реки Конго и у южного тропика поставил свой «падран» — каменный столб, воздвигаемый на открытой территории в знак её присоединения к владениям короля Португалии. Наконец, Бартоломеу Диас в 1487 г. достиг мыса Доброй Надежды, обогнул его и вышел в Индийский океан. Однако экипаж его кораблей, утомлённый трудностями пути, отказался продолжать плавание, и Диас был вынужден вернуться в Лиссабон, не достигнув берегов Индии. Но он утверждал, что от Южной Африки можно пройти морем до берегов Индии. Это же подтвердил и Педро Ковельяно, посланный в 1487 г. португальским королём на поиски кратчайшего пути в Индию через страны Северной Африки и Красное море и побывавший на малабарском побережье Индии, в городах Восточной Африки и на Мадагаскаре; в своём донесении королю, посланном из Каира, он, по словам современника, сообщал, что португальские каравеллы, «которые ведут торговлю в Гвинее, плавая от одной страны к другой курсом на этот остров (Мадагаскар) и Софалу, легко смогут пройти в эти восточные моря и подойти к Каликуту, ибо, как он узнал, здесь всюду находится море».
Для завершения поисков морского пути в Индию португальский король Маноэль отправил экспедицию во главе с одним из своих придворных, Васко да Гамой, происходившим из небогатых дворян. Летом 1497 г. четыре корабля под его начальством вышли из Лиссабона и, обогнув Африку, прошли вдоль её восточного побережья до Малинди, богатого арабского города, непосредственно торговавшего с Индией. Португальцы заключили «союз» с султаном этого города, позволившим им взять с собой в качестве лоцмана знаменитого Ахмеда ибн Маджида, под руководством которого они и завершили своё плавание. 20 мая 1498 г. корабли Васко да Гамы бросили якорь у индийского города Каликут, одного из крупнейших торговых центров Азии, «пристани всего Индийского моря», как назвал этот город русский купец Афанасий Никитин, побывавший в Индии во второй половине XV в. С разрешения местного раджи они начали скупать в городе пряности. Арабские купцы, державшие в своих руках всю заморскую торговлю города, увидели в этом угрозу своей монополии и стали восстанавливать раджу и население города против португальцев. Португальцам пришлось спешно покинуть Каликут и отправиться в обратный путь. В сентябре 1499 г. Васко да Гама вернулся в Лиссабон. К концу двухлетнего трудного плавания уцелело менее половины команды.
Возвращение в Лиссабон португальских кораблей с грузом пряностей из Индии было торжественно отпраздновано.
С открытием морского пути в Индию Португалия начала овладевать всей морской торговлей Южной и Восточной Азии. Португальцы повели жестокую борьбу с арабской торговлей и судоходством в Индийском океане и стали захватывать важнейшие торговые и стратегические пункты Южной Азии. В 1501 г. мореплаватель Кабрал с военной флотилией прибыл в индийские воды, бомбардировал Каликут и закупил груз пряностей в Кочине. Через два года в Индийский океан снова отправился Васко да Гама; в качестве «адмирала Индии» он грабил и топил суда арабских купцов и, возвращаясь в Лиссабон с огромной добычей, оставил в индийских водах постоянную военную эскадру для пиратского грабежа судов, курсировавших между Египтом и Индией. Вскоре португальцы захватили остров Сокотру, у входа в Аденский залив, и крепость Диу на северо-западном побережье Индии и установили, таким образом, свой контроль над морскими путями, соединяющими Красное море и Южную Азию. «Пополнения стали приходить к ним из Португалии, и они начали пересекать дорогу мусульманам, забирая в плен, грабя и захватывая насильно всякие суда», — сообщает один арабский историк XVI в. Захваченные ими в Индии земли и города стали оплотом дальнейшей экспансии Португалии в Азию. Вице-король Португальской Индии д'Альбукерке овладел крепостью Гоа на западном побережье Индии и иранским портом Ормуз, а в 1511 г. взял Малакку, богатый торговый город в Малаккском проливе, запирающий вход в Индийский океан с востока. «Лучшее из всего, что есть на свете», — так оценивал Малакку Альбукерке. С взятием Малакки португальцы перерезали главный путь, связывающий страны Передней Азии с основным поставщиком пряностей — Молуккскими островами, и вышли в Тихий океан. Ещё через несколько лет они захватывают эти острова и завязывают морскую торговлю с Южным Китаем. Наконец, в 1542 г. они достигают берегов далёкой Японии и основывают там первую европейскую факторию.