Зависимость и ее человек: записки психиатра-нарколога

Перейдем к алкоголю (спокойно, это не призыв выпить). Алкоголизм – первая из аддикций, в патогенезе которой был обнаружен генетический вклад. Еще в 1972 году Питер Волфф обратил внимание на то, что у многих азиатов после употребления алкоголя отмечается сильное покраснение кожных покровов[20]. Почему это происходит? Дело в метаболизме этилового спирта: он окисляется преимущественно в печени с помощью алкогольдегидрогеназы (ADH) и альдегиддегидрогеназы (ALDH). Оба фермента встречаются в нескольких формах, которые кодируются разными генами; кроме того, существуют варианты (аллели) генов, которые кодируют ферменты с различными биохимическими характеристиками. То, какие аллели – ADH или ALDH – человек несет, влияет на его уровень потребления алкоголя и риск алкоголизма[21]. Например, некоторые аллели ADH1B и ADH1C кодируют особенно активные ферменты ADH, что приводит к более быстрой конверсии этанола в ацетальдегид. Эти аллели снижают риск алкоголизма. Судите сами: не успели вы насладиться заветной этаноловой эйфорией, как вас начало корчить от страданий, связанных с токсичным ацетальдегидом. Вариант гена ALDH2 кодирует неактивный фермент ALDH, что приводит к накоплению ацетальдегида; люди с таким геном в девять раз реже становятся алкоголиками, чем носители других вариантов гена, кодирующего ALDH. Таким образом, носители аллелей ADH1B, ADH1C и ALDH2 с рождения застрахованы от алкоголизма.

Но дело не только в печеночных ферментах. Когда речь идет о зависимости, все дороги ведут в мозг. Дофамин – нейротрансмиттер удовольствия, но не самого приятного ощущения, а ожидания его получить. Суля нам удовольствие, дофамин участвует в процессах вознаграждения и научения; научение лежит в основе формирования привычек и аддикции. Среди генетических факторов, ведущих к поломке дофаминовой трансмиссии, наибольшую известность получила однонуклеотидная последовательность Taq1A в гене DRD2, кодирующем дофаминовый рецептор D2[22] (правда, позже выяснилось, что Taq1A находится не в DRD2, а в соседнем гене ANKK1, но это тем не менее каким-то образом влияет на DRD2). Полиморфизм в генах DRD3 и DRD4, кодирующих соответственно рецепторы D3 и D4, также ассоциирован с алкогольными проблемами. Помимо аллелей, влияющих на трансмиссию дофамина, в одном масштабном исследовании, охватившем 275 тысяч человек, было выявлено 18 генетических вариантов, значительно ассоциированных со злоупотреблением алкоголя и с алкоголизмом: VRK2, DCLK2, ISL1, FTO, IGF2BP1 и т. д.[23]

Героин – наркотик с довольно высоким аддиктивным потенциалом. Но вероятность подсесть на «хмурый» намного выше у лиц с определенными вариантами генов OPRM1 и OPRD1.

Что насчет марихуаны? Недавно были опубликованы результаты GWAS[24]: датчане сравнили генетическую информацию, взятую у 2 тысяч человек с каннабисной зависимостью и у 50 тысяч человек без зависимости; оказалось, что зависимость от конопли связана с мутацией в гене CHRNA2. Более масштабное исландское исследование генов 5,5 тысячи лиц с каннабизмом (вы ведь правильно прочитали это слово?) и 300 тысяч человек без оного подтвердило причастность CHRNA2 к возникновению каннабисной аддикции.

4

У нашей «пивной» героини нет проблем с деньгами, как вы догадались. До того как попасть ко мне, она потратила кругленькую сумму на секвенирование своей драгоценной ДНК. В будущем, в эру персонализированной медицины, ДНК-анализ войдет в стандарт обследования любого пациента. Но сейчас, в наше время, врачи, в общем-то, не знают, что с этой информацией делать. Так вот: у пациентки было выявлено шесть генных вариантов, ассоциированных с алкогольной зависимостью. Казалось бы, ей просто не повезло в генетическом спортлото. Но все не так просто: я узнал, что у нее есть гомозиготная сестра-близнец, которая руководит школой фигурного катания, не пьет, не курит, не употребляет наркотики (хотя в молодости всякое бывало) и, похоже, живет счастливой, осмысленной жизнью. Получается, можно быть носителем «генов зависимости» и не быть при этом алкоголиком. Почему так?

(Если вы устали от непроизносимых аббревиатур, написанных к тому же то нормальным шрифтом (когда речь идет о белках), то курсивом (когда речь идет о генах), пропустите этот фрагмент. Он про транскрипционные механизмы и эпигенетику аддикций, а это значит, что нам не обойтись без ΔFosB, CREB, NFκB и MEF2. Пусть остаются те 10–15 % читателей, кто имеет привычку читать, не пропуская ничего. Ну, или потерпите, ладно уж.)

Транскрипция – перенос генетической информации с ДНК на РНК с помощью фермента РНК-полимеразы. На основании этой информации в рибосомах синтезируются белки (трансляция). Эпигенетика – наука, изучающая такие механизмы наследования, которые связаны не с генетической информацией, а с тем, активны гены или нет (включены или выключены). Если какие-то гены активны, то таковыми они могут оставаться и в следующих поколениях клеток, и даже в следующих поколениях организмов. Как это все связано с зависимостью?