Зависимость и ее человек: записки психиатра-нарколога

А вот как. Всего через час после введения одной дозы кокаина у лабораторных мышей активируется примерно 100 генов. Через какое-то время эти гены «затухают». Некоторые гены перестают активироваться в ответ на повторные введения наркотика. Но вот что интересно: при многократно повторяющихся введениях психоактивных веществ подавляющее большинство генов становятся чрезмерно активными и остаются таковыми даже после прекращения введения ПАВ. Как кокаин (или этанол, или никотин – подставьте свое вещество) это делает?

Аддиктивные вещества вызывают чрезмерную экспрессию транскрипционных факторов. CREB – один из них. Он активирует множество генов, то есть делает их доступными для транскрипции. CREB повышается на несколько часов или суток, потом возвращается к исходному уровню. Кокаин, морфин, этанол, тетрагидроканнабинол повышают также экспрессию ΔFosB. Этот транскрипционный фактор, в отличие от CREB, уже способен длительно активировать большое количество генов. Причем повышенная экспрессия ΔFosB в D1-типе средних колючих нейронов прилежащего ядра в настоящее время считается необходимым и достаточным условием для нейроадаптивных и поведенческих изменений, наблюдаемых при аддикции[25]. Предполагается, что CREB участвует в формировании аддикции через отрицательное подкрепление, а ΔFosB – через механизмы положительного подкрепления.

NFκB – еще один транскрипционный фактор. Его экспрессия приводит к образованию новых дендритных шипиков. (Вспоминаем школьную биологию: на нервных клетках есть отростки – дендриты и аксоны; так вот, на дендритах тоже есть отростки – шипики.) Ну то есть речь уже идет об изменениях структуры нервной клетки: клетка отращивает шипики на дендритах (а в случае употребления опиатов, наоборот, теряет их), что в итоге приводит к ремоделированию нейронных цепей. Причем не только при введении психоактивных веществ: NFκB способен изменить морфологию нейронов также при стрессе и депрессии. Наконец, MEF2 – это фактор, активность которого подавляется при введении кокаина, что тоже способствует образованию новых дендритных шипиков. Нейробиолог Эрик Нестлер подчеркивает, что транскрипционных факторов, влияющих на гены при употреблении психоактивных веществ, может оказаться намного больше, чем сейчас известно, но из перечисленных выше одного только ΔFosB достаточно, чтобы заложить основы нейропластических изменений, приводящих к аддикции. Похоже, ΔFosB – это такой молекулярный переключатель, запускающий долгосрочные клеточные изменения[26]. Вот он, ключ к ящику Пандоры.

5

Гены, эпигенетика… Все это сложно. «Дело в человеке, – скажет кто-то из читателей. – Вон, взять эту вашу гипотетическую героиню: она явно какая-то неуравновешенная и злая. Все решает характер».

И я с этим частично соглашусь. Дело все еще в эпигенетических изменениях, но не только в тех, что происходят в нейронах системы вознаграждения. Любая наша особенность, любой фенотипический признак – результат взаимодействия генов и среды. И возникшие вследствие эпигенетических изменений личностные черты, особенности нашей нервной системы могут сделать нас более (или менее) уязвимыми для аддикции. Какие именно черты и особенности?

Поведенческие паттерны могут сильно варьироваться от культуры к культуре, от ситуации к ситуации, а также зависеть от пола, возраста, гормонального фона и метаболизма, сопутствующих психических и соматических заболеваний, размера зарплаты и съеденного на завтрак круассана. Люди – сложные, хорошо обучаемые и поведенчески пластичные гоминиды. Но при всем психическом и поведенческом разнообразии некоторые характерологические черты человека более-менее стабильны. Эти черты известны как Большая пятерка: экстраверсия, добросовеcтность, доброжелательность, нейротизм, открытость новому опыту. Модель Большой пятерки получила признание в мировом научном сообществе, что бывает не так уж часто, когда речь идет о зыбких психологических абстракциях.

Проведя исследование, в ходе которого были изучены поведенческие особенности 3785 близнецов, ученые пришли к выводу, что ассоциации между чертами Большой пятерки и аддикцией в целом слабые, но тем не менее статистически значимые в отношении таких черт, как нейротизм, доброжелательность и добросовестность[27]. В другом исследовании была выявлена корреляция между выраженностью черт Большой пятерки и употребляемым психоактивным веществом[28]. Так, у курильщиков марихуаны нейротизм достигал средних значений, у потребителей кокаина и героина – очень высоких.

Но, возможно, склонность к аддикции определяется не столько чертами личности, сколько элементарными особенностями функционирования нервной системы? Совокупность таких особенностей называют эндофенотипом. В психиатрической генетике немного изучены эндофенотипы шизофрении и биполярного расстройства: например, у больных шизофренией и членов их семей снижена вербальная и визуальная рабочая память, что связывают с некоторыми аллелями гена RELN. Что, если существуют эндофенотипы, повышающие аддиктивную уязвимость?