Живи долго! Научный подход к долгой молодости и здоровью

Я рассмотрел доказанные антивозрастные эффекты никотинамида при местном применении на коже и замечательную способность никотинамида, принимаемого перорально, предотвращать рак кожи (см. с. 506). Несмотря на многообещающие данные, полученные на мышах, он не предотвратил диабет 1-го типа[8197]. Хотя он может помочь сохранить остаточную функцию у людей, у которых недавно был диагностирован сахарный диабет 1-го типа, но, по-видимому, этого недостаточно, чтобы повлиять на контроль сахара в крови[8198]. А как насчет его использования в качестве бустера NAD⁺?

У пациентов с митохондриальной миопатией NA повышал уровень NAD⁺ в мышцах и улучшал работу митохондрий и мышц, в то время как у здоровых людей уровень NAD⁺ в мышцах не изменялся. Однако средний возраст людей из контрольной группы составлял 50 лет. Как же быть пожилым людям, у которых уровень NAD⁺ в мышцах потенциально может быть ниже? У них были протестированы четыре предшественника NAD⁺: триптофан, NA, NAM и NR. Все они не улучшили мышечную силу или функцию, не повлияли на работу митохондрий и даже не повысили уровень NAD⁺ в мышцах[8199], [8200].

Как и NA, NAM в высоких дозах может вызывать желудочно-кишечные расстройства и признаки интоксикации печени[8201]. Однако NAM может приводить к более серьезным проблемам, связанным с метилированием[8202]. Первым шагом в расщеплении избытка NAM является присоединение к нему метильной группы с образованием MeNAM. MeNAM может преодолевать гематоэнцефалический барьер[8203] и, как было показано, токсичен для нервных клеток in vitro[8204]. Это может объяснить, почему NAM может вызывать симптомы, похожие на болезнь Паркинсона, у крыс[8205] и почему у пациентов с болезнью Паркинсона может быть повышен уровень фермента метилирования NAM в мозге[8206]. Избыток NAM также может привести к истощению запасов метильных групп в организме.

В главе «Эпигенетика» я рассказывал, что метилирование ДНК имеет решающее значение для регуляции экспрессии генов. Эпигенетические изменения, вызванные NAM-индуцированным истощением метила[8207], были названы в качестве причины того, что крысы, получавшие мегадозы NAM, страдали от ожирения печени и опухоли почек[8208], но это было при эквивалентной дозе, значительно превышающей ту, которую могут принимать люди[8209]. Есть ли доказательства того, что более скромные дозы NAM могут влиять на метилирование у людей? Да, даже при разовой дозе 100 мг.

Метилирование также играет ключевую роль в расщеплении гормонов, вызывающих реакцию «бей или беги», таких как норадреналин, и нейротрансмиттеров: серотонина и гистамина. Через несколько часов после однократного приема 100 мг NAM в крови повысился уровень всех трех гормонов, что свидетельствует о нарушении их метаболизма в результате перераспределения метильных групп для борьбы с избытком NAM[8210]. Также отмечено значительное повышение уровня гомоцистеина[8211], побочного продукта реакций метилирования и фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и слабоумия[8212] (см., например, с. 428).

Другая потенциальная проблема с NAM заключается в том, что он является ингибитором сиртуинов[8213]. Разве не для того принимаются предшественники NAD⁺, чтобы повысить активность сиртуинов? Ферменты сиртуина расходуют NAD⁺ и производят NAM. Это позволяет организму перерабатывать NAM обратно в NAD⁺ для дальнейшего использования сиртуином. Но это также означает, что организм может применять NAM как часть контура отрицательной обратной связи. Как термостат зимой выключает печь, когда становится слишком жарко, так и организм отключает использование NAD⁺ сиртуинами, когда обнаруживает слишком большое количество NAM. Во время эволюции нашего организма таблетки NAM не были изобретены. Поэтому при внезапной волне NAM организм должен решить, что сиртуины вырабатывают слишком много NAM, и отключить их. Возможно, это объясняет, почему NAM не смог продлить жизнь мышей[8214]. Когда 20 лет назад впервые было сообщено о сиртуиноподавляющем действии NAM, исследователи предупредили, что это может привести к «пагубным последствиям длительной терапии никотинамидом у людей»[8215].

Никотинамид рибозид (NR)

NR (никотинамид рибозид) и NMN (никотинамид мононуклеотид) представляются более перспективными предшественниками NAD⁺, чем NA или NAM, поскольку они не вызывают гиперемии и не ингибируют непосредственно сиртуины[8216]. У мышей NR и NMN повышают уровень NAD⁺ в печени, но только NR повышает уровень NAD⁺ в мышцах[8217]. Кроме того, NR пока является единственным бустером NAD⁺, способным продлить продолжительность жизни мышей[8218].