При разработке установка получила заводское обозначение «объект 241». Ведущим конструктором был назначен Г.Н. Москвин. Опытный образец изготовили в октябре. В течение нескольких недель САУ проходила испытания на НИБТПолигоне в Кубинке и Артиллерийском научно-испытательном опытном полигоне (АНИОП) в Гороховце. 6 ноября 1943 года постановлением ГКО новую машину приняли на вооружение под обозначением ИСУ-152, а в декабре началось ее серийное производство.
Компоновка ИСУ-152 принципиальными новшествами не отличалась. Боевая рубка, изготовленная из катаных броневых листов, устанавливалась в передней части корпуса, объединяя в один объем отделения управления и боевое. Моторно-трансмиссионное отделение находилось в кормовой части корпуса. Носовая часть корпуса на установках первых выпусков изготавливалась литой, на машинах последних выпусков имела сварную конструкцию.
Количество и размещение членов экипажа были такими же, как и у СУ-152. Если экипаж состоял из четырех человек, то обязанности заряжающего выполнял замковый. Для посадки экипажа в крыше рубки имелись два круглых люка в передней части и один прямоугольный в кормовой. Все люки закрывались двухстворчатыми крышками, в верхних створках которых были установлены приборы наблюдения МК-4. В лобовом листе рубки располагался смотровой лючок механика-водителя, закрывавшийся броневой пробкой со стеклоблоком и смотровой щелью.
Сама по себе конструкция боевой рубки принципиальным изменениям не подверглась. Из-за меньшей ширины танка ИС, по сравнению с КВ, пришлось уменьшить наклон бортовых листов с 25° до 15° к вертикали, а наклон кормового листа ликвидировать совсем. Толщина брони при этом возросла с 75 до 90 мм у лобового листа рубки и с 60 до 75 мм у бортовых.
Маска пушки имела толщину 60 мм, а впоследствии была доведена до 100 мм. Крыша рубки состояла из двух частей. Передняя часть крыши приваривалась к передним, скуловым и бортовым листам. В ней, помимо двух круглых люков, делалось отверстие для установки вентилятора боевого отделения (посередине), которое снаружи закрывалось броневым колпаком, и также предусматривались лючок для доступа к заливной горловине левого переднего топливного бака (слева) и отверстие антенного ввода (справа). Задний лист крыши выполнялся съемным и крепился болтами. Следует отметить, что установка вытяжного вентилятора стала существенным достоинством ИСУ-152, по сравнению с СУ-152, в которой вытяжной принудительной вентиляции не было вообще, и члены экипажа во время боя порой теряли сознание от скапливавшихся пороховых газов. Впрочем, по воспоминаниям самоходчиков, и на новой машине вентиляция оставляла желать лучшего — при открывании затвора после выстрела лавина густого порохового дыма, похожая на сметану, струилась из ствола орудия и медленно растекалась по полу боевого отделения.