ИСУ-122 представляла собой вариант САУ ИСУ-152, в котором 152-мм гаубица-пушка MЛ-20C была заменена на 122-мм пушку А-19 обр. 1931/37 гг. При этом пришлось несколько изменить и подвижную бронировку орудия. Высота линии огня составляла 1790 мм. В мае 1944 года в конструкцию ствола пушки А-19 были внесены изменения, которые нарушили взаимозаменяемость новых стволов с ранее выпущенными.
Модернизированное орудие получило наименование «122-мм самоходная пушка обр. 1931/44 гг». Оба орудия имели поршневой затвор. Длина ствола составляла 46,3 калибра. Устройство пушки А-19 во многом было одинаково с MЛ-20C. Она отличалась от последней стволом меньшего калибра с увеличенной на 730 мм длиной, отсутствием дульного тормоза и меньшим числом нарезов. Для наведения орудия использовались подъемный механизм секторного типа и поворотный механизм винтового типа. Углы вертикальной наводки составляли от -3° до +22°, по горизонтали — в секторе 10°. Для предохранения подъемного механизма от инерционных нагрузок в его конструкцию было введено сдающее звено в виде конусной фрикционной муфты, размещенной между червячным колесом и шестерней подъемного механизма. При стрельбе использовались телескопический прицел СТ-18, который отличался от прицела СТ-10 только нарезкой шкал, и панорамный прицел с полунезависимой или с независимой линией прицеливания (панорама Герца). Дальность стрельбы прямой наводкой составляла 5000 м, наибольшая — 14 300 м. Скорострельность — 2–3 выстр./мин.
В боекомплект установки входили 30 выстрелов раздельно-гильзового заряжания с бронебойно-трассирующим остроголовым снарядом БР-471 и бронебойно-трассирующим снарядом с баллистическим наконечником БР-471Б, а также осколочно-фугасными пушечными гранатами: цельнокорпусной короткой ОФ-471Н, с привинтной головкой и длинной — ОФ-471. Начальная скорость бронебойного снаряда при массе 25 кг составляла 800 м/с. Дополнительно в боевом отделении укладывались два пистолета-пулемета ППШ (ППС) с боекомплектом 1491 патрон (21 диск) и 25 ручных гранат Ф-1.
С октября 1944 года на части машин устанавливался зенитный пулемет ДШК с боекомплектом 250 патронов.
В апреле 1944 года в КБ завода № 100 была создана самоходно-артиллерийская установка ИСУ-122С (ИСУ-122-2, «объект 249»), представлявшая собой модернизированный вариант ИСУ-122. В июне установка прошла испытания на АНИОПе в Гороховце, а 22 августа 1944 года была принята на вооружение. В том же месяце начали ее серийное производство на ЧКЗ параллельно с ИСУ-122 и ИСУ-152, которое продолжалось до сентября 1945 года.