0,05. Доказательная медицина от магии до поисков бессмертия

Реальность, как это часто бывает, оказалась несколько скромнее ожиданий. Чуда пока не произошло. Даже такое хорошо изученное генетическое заболевание, как серповидно-клеточная анемия, пока лечится только пересадкой костного мозга. Скоро будет семьдесят лет, как известны его причины: единственная неверная аминокислота в генном коде приводит к синтезу дефектного гемоглобина, что вызывает снижение эластичности эритроцитов и, как следствие, нарушение кровообращения. Но это точечное изменение запускает столь сложные биологические процессы, что лекарства пока найти не удалось. Попытки влиять на разные звенья в цепи патологии не дали результата. Сейчас надежды возлагают на редактирование дефектного кода с помощью технологии CRISPR, но пока ни один препарат не прошел клинических испытаний и не зарегистрирован.

Тем не менее термин “персонализированная медицина” уже зажил своей жизнью, хотя и получил иное содержание. Сейчас под ним понимают деление пациентов на группы на основе геномных данных для более эффективного подбора лечения. Самые заметные результаты этот подход демонстрирует в онкологии. Анализ генома опухолей позволяет отнести их, в зависимости от найденных мутаций, к той или иной подгруппе. И иногда какая-то из подгрупп оказывается чувствительной к препарату, в то время как опухоли, не имеющие этой мутации, на него не реагируют. В результате в среднем бесполезный для всех пациентов с раком определенного типа, например молочной железы, препарат может оказаться эффективным для небольшой части больных.

Один из первых успехов такого рода – препарат трастузумаб. Он представляет собой антитело, направленное на белок HER2[242], иногда участвующий в процессе опухолевого роста. Создатели трастузумаба подтвердили его эффективность только для тех раковых опухолей молочной железы, в которых выявлена амплификация гена[243], кодирующего этот белок, что наблюдается у 20–30% пациентов. Для остальных пациентов с данной болезнью трастузумаб не только бесполезен, но и может причинить вред, поэтому его назначают только после теста, подтверждающего эту особенность. Долго трастузумаб был единственным, но в последнее десятилетие появилось еще несколько препаратов, эффективных лишь при определенных мутациях опухолей.

Некоторые специалисты полагают, что мы стоим на пороге изменения подхода к классификации рака. До сих пор определяющими считались расположение опухоли и особенности ее клеток. Диагноз звучит, например, так: немелкоклеточный рак легкого. Именно в соответствии с этим диагнозом пациентов отбирают для клинических испытаний. Именно такой диагноз в случае успеха войдет в показания к применению нового препарата. При этом не исключено, что практичнее классифицировать опухоли не по месту расположения, а по определяющим их рост и метастазирование мутациям. Тогда у пациентов с немелкоклеточным раком легкого окажутся совсем разные болезни: опухоли с мутациями генов EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), HER2 и другими. Такие же мутации встречаются у опухолей и в других органах. Возможно, отбор пациентов по мутациям, а не по месту расположению опухоли позволит найти новые препараты, которые в рамках традиционной классификации выглядели бы неэффективными.

Впрочем, пока мы не знаем, есть ли у этого направления будущее. Сейчас в США идет масштабное клиническое испытание NCI – MATCH, которое покажет, дает ли подбор лечения на основе генетических особенностей опухоли преимущества. Опубликованные в 2015 году результаты исследования SHIVA были неутешительны: этот подход никак не улучшал прогноз больных. Нельзя исключать, что сложность и изменчивость злокачественных опухолей обрекает любое простое решение на провал.

Попытки использовать данные о геноме самого пациента пока не приносят особых результатов. Немногочисленные успехи лежат в области фармакогеномики, исследующей влияние генетических особенностей человека на действие принимаемых им лекарств. Например, метаболизм некоторых лекарственных препаратов зависит от цитохрома CYP2D6. Так, лекарство от рака тамоксифен становится активным лишь после того, как с помощью этого фермента превращается в эндоксифен. Соответственно, у людей с разными вариантами кодирующего CYP2D6 гена могут наблюдаться как более выраженные побочные эффекты, из-за чего они отказываются от лечения, так и меньшая эффективность тамоксифена. Другой пример связан с препаратом абакавир. Это лекарство против ВИЧ может вызывать очень серьезные побочные эффекты, но лишь у небольшого процента пациентов. Исследования показали, что этому риску подвержены люди с вариантом гена (HLA) – B 5701[244]. Поэтому заблаговременно сделанный генетический тест может предотвратить негативные последствия – пациенту назначат другой препарат. Важно добавить, что оба примера теоретические. На практике перед назначением этих лекарств генетическое тестирование, как правило, не делают.