Ее большой прорыв произошел в 1950-е годы, когда она пела с несколькими группами, в том числе с женской группой Skylarks. Она получила международное признание, исполнив две песни в фильме 1959 года «Вернись, Африка», посвященном борьбе с апартеидом, снятом тайно и вывезенном из страны режиссером Лайонелом Рогозиным. Чернокожим артистам не разрешали выезжать из Южной Африки, но Лайонел подкупил нескольких чиновников, чтобы те позволили ему взять Мириам на премьеру фильма на Венецианском кинофестивале 1960 года. Фильм прославил Мириам. Она отправилась в турне по Европе и Америке и переехала в Нью-Йорк, где ее взял под свое крыло певец Гарри Белафонте.
В ее музыке сочетались американский джаз и южноафриканские мотивы, и она стала очень популярна, Мириам пела о любви и сердечных муках, а также о суровой реальности, в которой живут чернокожие в Южной Африке. У Мириам была широкая улыбка, и она выглядела просто восхитительно, а пела чистым пронзительным голосом с легким дрожащим вибрато, который усиливал глубокую эмоциональность песен. Карьера Мириам пошла в гору, но тут она получила известие о смерти матери. Она хотела вернуться в Южную Африку на похороны, но обнаружила, что правительство аннулировало ее паспорт, и попасть на родину она не может. Изгнание Мириам продлилось несколько десятков лет, как она с сожалением признавалась писателю Хэнку Бордовицу:
«Я всегда хотела сбежать из родного дома. Я и не думала, что потом они не дадут мне туда вернуться. Может, если бы я знала, то не уезжала бы. Очень больно жить вдали от всего, что тебе дорого, Нельзя прочувствовать всю боль изгнания, пока сам не окажешься в изгнании. Куда бы ты ни отправился, бывает так, что люди проявляют к тебе доброту и любовь, а бывает так, что они показывают, что ты с ними, но не один из них. Вот тогда становится больно».
В Нью-Йорке слава Мириам росла, а она знакомилась со знаменитостями того времени, такими как Луи Армстронг, Марлон Брандо, Сидни Пуатье и Рэй Чарльз. Со времен изгнания работа Мириам стала приобретать все более политический характер, но сама она этого не признавала. «Я не пою о политике, — объясняла она. — Я просто пою правду». Когда она жила в Америке, она критиковала местную сегрегацию и сравнивала ее с той борьбой, которая идет у нее на родине. «В Америке было почти то же самое, — признавалась она. — В этой стране отменили рабство, но апартеид в некоторой степени продолжался». Когда журналист попросил ее сравнить эти страны, она объяснила, что «разница между Южной Африкой и Америкой небольшая. Южная Африка, по крайней мере, не отрицает того, что является тем, чем является».
В 1960-х годах Мириам несколько раз давала свидетельские показания в ООН об апартеиде в Южной Африке. Она рассказала о расстреле в Шар-певилле 1960 года, когда полиция открыла огонь по тысячам выступающих против апартеида. Она осуждала массовые аресты активистов, таких как Лилиан Нгойи и Нельсон Мандела, и говорила: «Моя страна превратилась в огромную тюрьму». Она выступала в ООН с заявлением о том, что к Южной Африке необходимо применить экономические санкции и эмбарго на поставку оружия. За это правительство Южной Африки аннулировало ее гражданство, и она осталась вообще без гражданства. Однако к тому моменту она уже стала знаменитой во всем мире, так что многие страны предлагали ей паспорт и почетное гражданство.
А вот правительство Соединенных Штатов к ней так нежно не относилось. В 1968 году Мириам вышла замуж за лидера группы Black Panthers Стокли Кармайкла, тем самым отпугнув белых слушателей, раньше считавших ее «аутентичной» африканской певицей, слушать которую было очень престижным. Она потеряла белую аудиторию, по радио перестали крутить ее музыку, а правительство Штатов шпионило за ней. Когда они с мужем выехали из страны, ей снова запретили вернуться, на этот раз в Соединенные Штаты, аннулировав ее визу. Тогда супруги переехали в Гвинею, где прожили 15 лет.
Таким образом, Мириам изгнали и из Южной Африки, и из США, и она отправилась в турне по Европе и Африке со своей группой, став еще более популярной и еще больше осуждая оба государства. Цензура США начала вырезать политические отсылки и высказывания из ее концертов, которые показывали по телевидению, а в Южной Африке ее музыка оставалась под запретом. Чем больше США и Южная Африка давили на Мириам, тем больше критических замечаний она высказывала в их адрес, тем больше занималась активизмом и тем более популярной во всем мире становилась ее музыка. Она стала известна как Мама Африка.
Когда система апартеида начала разрушаться, Мириам наконец смогла вернуться в Южную Африку в 1990 году, через несколько месяцев после освобождения Нельсона Манделы из тюремного заключения. Первым местом, которое она посетила, стала могила ее матери, где она наконец смогла ее оплакать спустя несколько десятков лет.