Чувствуя себя одинокой и никому не нужной, Елизавета Алексеевна отказалась от светской жизни, посвятив себя заботе о дочери. Но радость материнства продлилась недолго — 8 июля 1800 года великая княжна Мария Александровна умерла. Ей было чуть больше года. Александр не на шутку испугался, увидев убитую горем супругу, и эта трагедия ненадолго сблизила их.
Но вскоре все вернулось на круги своя. У Александра появилось новое увлечение в лице красавицы Марии Антоновны Нарышкиной. Она стала фактически второй женой императора. Через несколько лет Мария Антоновна родит Александру троих дочерей (хотя, впрочем, она и сама толком не знала, кто был их отцом). Две из них умерли в раннем детстве, а третья, Софья, которую Александр очень любил, — немного не дожила до своего восемнадцатилетия.
Мария Федоровна и некоторые ее приближенные винили во всем саму Елизавету Алексеевну, утверждая, что, если бы не ее излишняя гордость и холодность, она могла бы легко устранить свою соперницу. Но оскорбленной княгине претила сама мысль о том, что она должна как-то угождать своему ветреному супругу, чтобы помириться с ним.
Однако, несмотря на проблемы в отношениях с женой, Александр в трудные времена всегда прибегал к ее помощи. Великодушие и нравственная чистота Елизаветы не позволяли ей отказать мужу в поддержке. Она писала своей матери: «Как только я чувствую, что ему грозит опасность, я вновь приникаю к нему со всем жаром, на который способно мое сердце».
После убийства Павла I в московском Успенском соборе 15 сентября 1801 года состоялась коронация супругов. Новоиспеченный император очень тяжело переживал смерть отца и свое восшествие на престол. Елизавета Алексеевна, как могла, пыталась успокоить и поддержать супруга, но ее оттесняла на второй план свекровь — вдовствующая императрица Мария Федоровна, имевшая большое влияние на сына. Он открыто сожительствовал с Марией Нарышкиной, а его покинутая супруга все больше времени уделяла учебе и чтению книг.
В это время в Европе начинается война с Наполеоном. В сентябре 1805 года Александр покидает Санкт-Петербург и уезжает к действующей армии. Елизавета Алексеевна остается одна, и судьба сводит ее с кавалергардом Алексеем Охотниковым.
Этот человек был молод, хорош собой, образован и остроумен. Его хорошо знали в свете, он часто посещал балы и приемы, имел успех у женщин. В то время как вся русская гвардия находилась в походе, Алексей Охотников в числе немногих офицеров, занятых решением тыловых хозяйственных и финансовых вопросов, остался в столице. Вероятно, в это время и произошло его знакомство с Елизаветой Алексеевной.
Какое-то время их отношения ограничивались перепиской, но вскоре переросли в бурный роман. Влюбленные умело хранили свою тайну от окружающих, о ней знали только самые близкие и заинтересованные лица. Одним из них был младший брат Александра I — цесаревич Константин Павлович. Чтобы оградить брата от оскорбительных сплетен, он решил положить конец этой истории, прибегнув к услугам наемного убийцы.
Вечером 4 октября 1806 года, когда Охотников выходил из театра, к нему приблизился неизвестный и ударил кинжалом в грудь. Раненого привезли домой и вызвали врача, который перевязал рану и дал ему надежду на выздоровление. Однако уровень тогдашней медицины оставлял желать лучшего. На протяжении четырех месяцев состояние Охотникова только ухудшалось, и врачи оказались беспомощны.
15 ноября 1806 года Елизавета родила дочь, которую назвали в ее честь. А 30 января 1807 года Алексея Охотникова не стало.
Елизавета призналась мужу в отцовстве Охотникова, но тот согласился признать ребенка своим. Великая княжна Елизавета Александровна стала для матери единственным смыслом жизни. Императрица практически не расставалась с дочерью. Однако ее счастье продлилось всего восемнадцать месяцев: у малышки очень трудно резались зубы, и лекарства придворного доктора вызвали у нее судороги. Были созваны лучшие врачи, но спасти девочку они, увы, не смогли. Смерть дочери стала для Елизаветы Алексеевны невосполнимой утратой. Она еще никогда не чувствовала себя такой одинокой.
Елизавета Алексеевна надолго уходит из светской жизни, появляясь в обществе лишь на официальных церемониях. С началом Отечественной войны 1812 года, когда войска Наполеона вторглись в Россию и захватили Москву, императрица отказалась от пенсиона в миллион рублей, полагающегося ей по статусу, оставив себе 200 тысяч рублей. Но и из этих денег на собственные нужды она тратила не более 15 тысяч в год, остальное же отдавала на благотворительные нужды.
В отличие от вдовствующей императрицы Марии Федоровны и цесаревича Константина Павловича, Елизавета Алексеевна была противницей заключения мира с Наполеоном и требовала вести войну до победного конца. Под покровительством императрицы и при ее участии возникло женское Патриотическое общество. В его задачи входила раздача пособий, размещение бедных и раненых по бесплатным больницам, обучение сирот разным ремеслам и профессиям за счет государственной казны.