С 25 октября по 4 ноября 1805 года в Потсдаме гостил император Александр, убеждавший короля вступить в новый военный союз, который заключили Австрия и Россия против Наполеона. Фридрих Вильгельм III медлил, но на всякий случай объявил мобилизацию армии. В декабре 1805 года русские и австрийцы были разбиты под Аустерлицем. Так закончились для Пруссии «спокойные годы».
12 июля 1806 года в Париже был заключен договор об учреждении Рейнского союза. Наполеон существенно расширил сферу своего влияния на германской территории. Пруссия восприняла это как провокацию, однако король по-прежнему не мог принять решение. И только по настоянию нескольких советников — генерал-лейтенанта Эрнста фон Рюхеля, министра фон Штейна и принца Луи Фердинанда, а также под влиянием супруги, считавшей Наполеона «моральным чудовищем», он изменил свое мнение и 9 октября 1806 года объявил войну Франции.
Именно в это время Луиза, занимавшая центральное место в так называемой партии войны, достигла пика своего политического влияния. Спустя всего несколько дней плохо управляемые и несогласованно воевавшие прусские части потерпели унизительное поражение в битве при Йене и Ауэрштедте. Была разбита и Резервная армия в Галле, а почти все укрепленные города сдались на милость врага без боя. 27 октября 1806 года Наполеон с триумфом вступил в Берлин.
Королева Луиза и Фридрих Вильгельм III находились совсем недалеко от поля боя. В неразберихе разгрома они были вынуждены спасаться разными дорогами. Луиза с детьми, личным врачом Кристофом Вильгельмом Гуфеландом и графиней Фос, останавливаясь в Ауэрштедте, Веймаре и Бланкенхайне, едва добралась до Кенигсберга. Там она слегла от «нервной горячки» (тогда так называли тиф).
Дальше бежать можно было только в Мемель, который находился на самом севере страны. В сильную метель, при крепчайшем морозе тяжелобольная Луиза с детьми и обслугой отправилась в путь по практически непроходимой в зимнее время Куршской косе. Через три дня трудной дороги цель наконец была достигнута, и Гуфеланд с удивлением констатировал даже некоторое улучшение состояния королевы.
Фридрих Вильгельм III вполне удачно добрался до Мемеля другой дорогой. Там прусская королевская чета встретилась с российским императором, и Александр пообещал супругам свою поддержку. Однако 14 июня 1807 года Наполеон победил русскую армию вместе с последними остатками прусской в битве под Фридландом. Начавшиеся вслед за этим мирные переговоры между Россией и Францией проходили в большой палатке, установленной на плоту посреди реки Неман.
Пока Россия заключала с Наполеоном сепаратный мир, прусский король был допущен к переговорам лишь как второстепенное лицо. Так как было уже очевидно, насколько беспощадно французский император поступит с уже побежденной Пруссией, прусский парламентер граф Калькройт высказал королю свое мнение, что «хорошее действие возымело бы, если бы Ее Величество королева могли бы быть здесь, и чем раньше, тем лучше». Фридрих Вильгельм передал Луизе предложение Калькройта, и королева немедленно отправилась в Тильзит.
Именно в Тильзите 6 июля 1807 года, в доме советника юстиции Эрнста Людвига Зира, где Бонапарт проживал во время переговоров, и произошла эта историческая встреча. Луиза была одета в платье из крепа, украшенное серебряной нитью. По свидетельству очевидцев, она была прекрасна как никогда, несмотря на сильное нервное напряжение.
Главный министр Карл Август фон Гарденберг серьезно подготовил королеву к беседе. Он посоветовал ей быть любезной, говорить прежде всего как мать и супруга и ни в коем случае не вести открыто политических разговоров. Королева настроилась и… была удивлена. Вместо жуткого чудовища, внушающего страх, к ней вышел довольно симпатичный и приятный человек. Он был очень обходителен и даже сделал комплимент ее гардеробу.
Беседовали они недолго. Луиза просила Бонапарта о сдержанном подходе на мирных переговорах, а он, в свою очередь, давал неопределенные ответы. Когда же он спросил, как получилось, что Пруссия проявила такую неосторожность и напала на него, Луиза дала часто цитируемый ответ: «Слава Фридриха Великого ввела нас в заблуждение по поводу наших средств».
По мнению народа, на встрече с Наполеоном в Тильзите Луиза мужественно выступила против властелина Европы и поступила намного решительнее, чем ее постоянно колеблющийся супруг. Люди считали, что она пожертвовала собой за свой народ, напрасно обратившись с просьбой к ужасному врагу.
После того как Пруссия проиграла войну с Наполеоном, на первый план выдвинулся новый мотив в народном культе почитания Луизы. Испытания, выпавшие на ее долю в трудные для страны времена, превратили в глазах людей обаятельную, непосредственную и жизнерадостную красавицу в обожествляемую страдалицу. Понятия «страдания» и «великая жертва» и стали главными категориями в заключениях историков и художников того времени. Именно так они интерпретировали роль королевы.