14 февраля 1797 года в сражении у мыса Сент-Винсент на крайнем юго-западе Португалии Нельсон по собственной инициативе вывел свой корабль – фрегат «Минерва» – из линейного строя эскадры и осуществил маневр, имевший решающее значение для разгрома испанского флота. 12 февраля он прошёл сквозь испанский флот, оставшись благодаря сильному туману незамеченным. Нельсон достиг британского флота из 15 кораблей у Испании 13 февраля и сообщил местонахождение испанского флота Джону Джервису, командовавшему флотом. Не имея понятия о размере флота противника – в тумане Нельсон не мог сосчитать корабли, – силы Джервиса немедленно выдвинулись наперехват. Тогда и выяснилось, что испанских кораблей вдвое больше, чем британских. Испанский флот был в двух дивизионах, не готовый к бою, в то время как английский флот уже выстроил линию. Джервис приказал своему флоту пройти между двумя колоннами, ограничив таким образом огонь, который по нему могли вести испанцы, и в то же время создавая себе возможность стрелять с обоих бортов.
Нельсон, к тому времени вернувшийся на свой 74-пушечный линкор «Кэптэн», находился в хвосте линии англичан, гораздо ближе к более сильной колонне испанцев. Он пришёл к выводу, что завершить манёвр так, чтобы поймать противника, не удастся и если не воспрепятствовать маневрам испанцев, то всё, выигранное к этому моменту, будет потеряно. Поэтомоу он по собственной инициативе подрезал нос испанским кораблям, составлявшим центр наветренного дивизиона. «Кэптэн» открыл огонь по «Сантисима Тринидад», самому большому кораблю того времени со 130 пушками. К тому времени корабль Нельсона из-за огня неприятеля стал практически неуправляемым, и у англичан не оставалось другого выбора, кроме как попытаться взять испанцев на абордаж с криком «Вестминстерское аббатство или блестящая победа!». Нельсон приказал своей абордажной команде перебраться на борт «Сан Николаса». Захватив его, англичане перебрались на борт «Сан Хосе». Оба испанских судна были успешно захвачены. Всё ещё чёрный от копоти, в изорванном в лохмотья мундире, Нельсон прибыл на борт флагманского «Виктори», где на шканцах его встретил адмирал Джервис. Как вспоминал Нельсон, «адмирал обнял меня, сказал, что у него нет достаточно слов, чтобы отблагодарить меня, и употребил все возможные выражения, которые только могли меня осчастливить».
Два из четырех захваченных англичанами испанских кораблей были взяты на абордаж под личным командованием Нельсона, получившего за этот бой рыцарский крест ордена Бани и чин контр-адмирала синего флага (синей эскадры). Но очень скоро, в июле 1797 года, при неудачной попытке захватить порт Санта-Крус-де-Тенерифе Нельсон потерял правую руку.
В 1798 году он возглавил эскадру, направленной в Средиземное море для противодействия предпринятой Наполеоном Бонапартом Египетской экспедиции 1798–1801 годов. 1–2 августа 1798 года Нельсону удалось разгромить французский флот при Абукире, отрезав французскую армию в Египте. В этом бою Нельсон был ранен в голову. Победа была одержана благодаря тому, что Нельсон внезапно атаковал французские корабли сразу с двух направлений – со стороны моря и берега. Из 13 французских линкоров смогли прорваться и уйти два, а из 4 фрегатов – тоже два, тогда как британская сторона потерь в кораблях не имела. Король Георг III сделал Нельсона пэром-бароном Нильским и Бэрнхема-Торпа вблизи Норфолка. 12 февраля 1799 года Нельсон был произведён в чин контр-адмирала красного флага.
В Неаполе, куда Нельсон был послан для помощи Неаполитанскому королевству в борьбе с Францией, начался его роман с женой английского посла в Неаполе сэра Уильяма Гамильтона (1730–1803) леди Эммой Гамильтон (Лайон) (1765–1815), продолжавшийся до самой смерти адмирала. Эмма родила ему дочь Горацию Нельсон (1801–1881), которую Нельсон впоследствии удочерил. Её сестра Эмма родилась в начале 1803 года и вскоре после этого скончалась. В Неаполе леди Гамильтон занималась искусством: для знаменитых гостей она проводила представления живых картин, изображающих классические произведения искусства. Среди почитателей её таланта был и Гёте.