Но уже через неделю, 25 ноября 1940 года, выполняя замысел Сталина, Молотов заявил германскому послу в Москве Шуленбургу, что советское руководство готово принять предлагавшийся немцами проект пакта четырех, но это согласие он оговорил рядом неприемлемых для Гитлера условий, включавших вывод германских войск из Финляндии.
Советское правительство выжидало реакцию Гитлера почти два месяца. В январе 1941 года Молотов в беседе с Шуленбургом затронул в числе некоторых других и этот вопрос. Однако определенного ответа не последовало. В той же беседе нарком недвусмысленно предупредил, что Советское правительство «считает территорию Болгарии и проливов зоной безопасности СССР».
Дальнейшие шаги Советского правительства: выражение недовольства присутствием германских войск в Румынии и угрозой введения их в Болгарию, заключение 5 апреля 1941 года договора о дружбе и ненападении с Югославией (за сутки до начала германской агрессии против этой страны), а затем подписание советско-японского пакта о нейтралитете — лишь подтверждают, что основная внешнеполитическая линия СССР была направлена на сдерживание германской агрессии. Во всех упомянутых акциях Советского правительства самое активное участие принимал Молотов.
В мае 1941 года Сталин стал главой Советского правительства, а Молотов — его первым заместителем и наркомом иностранных дел.
22 июня 1941 года Германия напала на СССР. В этот же день посол граф Ф. фон Шуленбург сделал Молотову краткое заявление: концентрация советских войск у германской границы достигла таких размеров, каких уже не может терпеть германское правительство. Поэтому оно решило принять соответствующие контрмеры. Слово «война» произнесено не было. Молотов назвал действия Германии невиданным вероломством и подчеркнул, что «мы этого не заслужили».
В 12 часов дня Вячеслав Михайлович по поручению главы правительства Сталина зачитал обращение к советскому народу, закончив его знаменитыми словами: «Наше дело правое. Враг будет разбит. Победа будет за нами».
В первый день войны Молотов, несмотря на бессонную ночь, читает донесения послов. Он руководит сотрудниками Наркоминдела и послами за рубежом. 26 июня Вячеслав Михайлович пишет послу в США К.А. Уманскому: «Вам следует немедленно пойти к Рузвельту или Хэллу и запросить, каково отношение американского правительства к этой войне и к СССР. Вопросов о помощи сейчас не следует ставить».
12 июля В.М. Молотов и посол С. Криппс подписали Соглашение между правительствами СССР и Великобритании о совместных действиях в войне против Германии. Налаживалось сотрудничество со странами антигитлеровской коалиции, восстанавливались дипломатические отношения с правительствами европейских государств, оккупированных фашистской Германией, находившимися в эмиграции в Лондоне (Бельгия, Норвегия Польша, Чехословакия и др.). 14 августа Молотов сообщил послу СССР в Турции С. Виноградову, что Советское правительство согласно установить официальные отношения с де Голлем как руководителем французов-антифашистов.
29 сентября — 1 октября 1941 года состоялась Московская конференция с участием СССР, США и Великобритании, на которой были согласованы вопросы о военных поставках Советскому Союзу. Выступая на заключительном заседании, глава советской делегации Молотов сказал, что «отныне создан мощный фронт свободолюбивых народов во главе с Советским Союзом, Англией и Соединенными Штатами Америки».
В октябре 1941 года наркомат иностранных дел СССР вместе с дипкорпусом был эвакуирован в Куйбышев. Молотов, как и Сталин, оставался в Москве. Главное внимание он уделял военным поставкам из Великобритании и США и открытию второго фронта в Европе.
В конце мая — начале июня 1942 года Молотов впервые посетил Великобританию и США. 26 мая он подписал в Лондоне вместе с А. Иденом договор «О союзе в войне против гитлеровской Германии и ее сообщников в Европе и о сотрудничестве и взаимной помощи после войны». У. Черчилль высоко оценил «государственную мудрость и понимание» проявленные наркомом в переговорах.
После Лондона Молотов побывал в США, встречался с Ф. Рузвельтом, его министрами. В ходе визита было подписано «Соглашение между СССР и США о принципах, применимых к взаимной помощи в ведении войны; против агрессии».
С именем Молотова связаны все международные конференции глав правительств и государств, и прежде всего в Тегеране, Ялте, Потсдаме, которые заложили основы послевоенного мирного урегулирования. Он был участником конференции в Сан-Франциско, на которой создавалась Организация Объединенных Наций. Молотов возглавлял советские делегации на большинстве сессий Совета министров иностранных дел — СССР, США, Великобритании, Франции и Китая, на Парижской мирной конференции 1946 года, где он активно защищал территориальные интересы Албании, Болгарии и Югославии.