В начале 1939 года в послании «О положении в стране» Рузвельт прямо назвал Италию, Германию и Японию «нациями-агрессорами» и подчеркнул, что «есть много методов, не военных, но более действенных, чем простые слова, чтобы довести до правительств стран-агрессоров чувства, охватившие наш народ».
Оккупацию Германией Чехии в марте 1939 года Рузвельт расценил как прямую угрозу национальной безопасности США. 14 апреля 1939 года, выступая на заседании Панамериканского союза, он заявил, что одной доктрины Монро, объявлявшей сферой американских жизненных интересов Латинскую Америку, недостаточно в современных условиях. Это была заявка на активное участие Америки в европейских и азиатских делах.
3 сентября 1939 года Рузвельт объявил о нейтралитете США, но одновременно стал добиваться пересмотра законодательства, чтобы иметь возможность продавать вооружение Англии и Франции. 21 сентября 1939 года специальная сессия Конгресса приняла Четвертый закон о нейтралитете, согласно которому воюющие страны могли закупать американское вооружение и снаряжение за наличные и перевозить его на собственных или нейтральных судах. Поскольку Германия находилась в морской блокаде, реально возможностями, предоставленными новым законом, могли воспользоваться только Англия и Франция.
10 июня 1941 года, когда разгром Франции стал очевиден, Рузвельт фактически отказался от нейтралитета, выступив с заявлением в поддержку Англии. В речи, произнесенной в Шарлоттсвилле (Вирджиния), он заклеймил Италию, напавшую на уже побежденную Францию, и заявил, что Америке окажет всестороннюю помощь любой стране, которая будет противостоять германской агрессии, и значительно увеличит свои вооруженные силы.
После триумфального переизбрания в 1940 году Рузвельт вплотную занялся вовлечением США во Вторую мировую войну на стороне Англии. Он резко увеличил военный бюджет и призвал ввести всеобщую воинскую повинность в мирное время. Для этого пришлось преодолеть мощную изоляционистскую традицию и сопротивление влиятельного германофильского лобби. После падения Парижа в июне 1940 года Рузвельт предоставил в аренду Англии эсминцы, жизненно необходимые для защиты британских конвоев, в обмен на аренду военных баз в британских владениях в Карибском море. Летом 1941 года всеобщая воинская обязанность наконец была введена, причем в палате представителей соответствующий законопроект прошел большинством всего в один голос. В марте 1941 года Рузвельт добился принятия закона о ленд-лизе (иначе – об аренде и займе, в буквальном переводе – «бери и вези»), по которому президент получил полномочия по собственному усмотрению отдавать в аренду, взаймы или продавать в рамках бартерных сделок вооружение и любые изделия или материалы военного значения правительству любой страны, защита которой жизненно важна для интересов Соединенных Штатов.
24 июня 1941 года, сразу после нападения Гитлера на СССР, Рузвельт заявил на пресс-конференции, что рассматривает возможность помочь Советскому Союзу. Хотя еще в феврале 1940 года, после советского нападения на Финляндию, прямо заявлял: «Россия управляется диктатурой столь абсолютной, как мало какая диктатура в мире».
В августе 1941 года Рузвельт и Черчилль встретились на борту крейсера «Гэмпшир» вблизи Нью-Фаундленда. В подписанной ими Атлантической хартии говорилось, что нацистская тирания должна быть сокрушена любой ценой, а нации-агрессоры после победы подлежат разоружению. Миролюбивым же государствам позволят сохранить вооруженные силы, которые, однако, должны быть значительно сокращены. Новый мировой порядок должен быть основан на самоопределении народов, что фактически означало грядущий конец Британской империи.
В июле 1941 года, после японской оккупации французского Индокитая, Рузвельт разорвал торговый договор с Японией, запретил экспорт в Японию стратегических материалов и поддержал голландское правительство в изгнании, объявившее эмбарго на экспорт в Японию нефти из Голландской Ост-Индии. Для урегулирования острых разногласий в октябре 1941 года начались американо-японские переговоры. Рузвельт настаивал на отказе Японии от всех оккупированных территорий, включая Маньчжурию, и подчеркнул, что США никогда не признавали этих захватов. В ответ 7 декабря 1941 года Япония атаковала американскую военно-морскую базу Пёрл-Харбор. Потопив или надолго выведя из строя 8 американских линкоров, японцы временно захватили господство на Тихом океане. 11 декабря войну США объявила и Германия. Под руководством Рузвельта была создана мощнейшая в истории военная машина. Уже к середине 1942 года – после уничтожения японских авианосцев в сражении у острова Мидуэй – инициатива на Тихоокеанском театре боевых действий перешла к США.