Русские архитекторы не были наказаны, а через некоторое время им будет поручено строительство Благовещенского собора. Но возведение Успенского собора на этот раз поручается вызванному в Москву итальянскому мастеру из Болоньи Аристотелю Фиораванти, которому к тому времени было уже за 60 лет. Он прибывает в Москву в 1475 г. вместе с сыном Андреем и помощником Петро. Первоначально мастер совершает поездку по северу Руси (Владимир, Суздаль, Новгород) и знакомится с архитектурой старинных соборов, что позволит ему воплотить в своем детище лучшие традиционные черты русского храмового зодчества. Полностью разобрав развалины прежнего строения, пылившиеся в центре Кремля больше года, он принялся за невиданный на Руси храм. Здесь он применит многочисленные новшества, которые в дальнейшем войдут в практику русского церковного строительства. При строительстве в землю будут забиты дубовые сваи, а фундамент глубоко углублен. Стены сложены из кирпича и облицованы белым камнем. Будут устроены полукруглые завершения стен — закомары. За строительство собора он получал огромное по тем временам жалованье — 10 рублей в месяц. Для примера, село с десятками крестьянских дворов стоило до 100 руб., а боевой конь стоил до двух рублей.
Храм был возведен шестистолпным и пятиапсидным достаточно быстро для его размеров и уже 12 августа 1479 г. освящен митрополитом Геронтием. Строгое величие собора и его объем сразу поразили современников, который смотрелся о пяти золоченых куполах «как един камень». Летописец писал, что «церковь чюдна вельми величеством и высотою, и светлостью, и звонностью, и пространством». Он стал в глазах людей не просто храмом, где совершались обряды, а обителью самого Бога. Это восхищение чудом древнего зодчества поражает и теперь. Первоначальные росписи собора выполнялись в период с 1482-го по 1515 г., в которых участвовал и известный иконописец Дионисий. Но расписанный им (1481 г.) иконостас, к сожалению, не сохранился. В 1642–1644 гг. собор был расписан заново, старые росписи в большинстве своем перекрашены. Успенский собор посвящен Богородице, и два яруса росписей на северной и южной стороне храма посвящены сюжетам из Ее жизни. Иконостас, созданный в то время изографами Троице-Сергиевой лавры, существует и поныне. Главной святыней Успенского собора стала икона «Владимирская Богоматерь», бесценная святыня Русской земли, неоднократно спасавшая от иноземных завоевателей. В 1395 г. она была привезена из Владимира, когда бесчисленные полчища Тамерлана подступали к Москве. Но как только чудотворный образ прибыл в столицу, «Темир… убояся и устрашися» и повернул восвояси. После Октябрьской революции икона вместе с другими памятниками русской иконописи была передана в Государственную Третьяковскую галерею.
В Успенском соборе хранились многие сокровища и реликвии Московского царства: старинные книги, драгоценная церковная утварь, золотые кресты и царские венцы, которыми венчались на царство, и многочисленные христианские святыни. В их числе был гвоздь Господень, которым, по преданию, Он был прибит к кресту, Риза Господня, присланная в 1625 г. вдар царю Михаилу Феодоровичу персидским шахом Аббасом. В честь этого события в Русской церкви был даже установлен праздник «Положение Ризы Господней». Многие частицы драгоценной Ризы были разосланы позднее по многим русским городам, а сама она бесследно пропала в годы русской революции. Сегодня в соборе сохраняются многие уникальные святыни — икона «Спас Ярое око», «Спас Златые власы» (XIII в.), чудотворная Петровская икона, написанная святителем Петром, митрополитом московским, его посох.
В 1547 г. великий князь московский Иван IV здесь впервые официально примет титул царя, а в дальнейшем в этом соборе будут венчаться на царство все последующие русские монархи.
Собор неоднократно страдал от пожаров, после чего часто поновлялся. После знаменитого пожара 1547 г. Иоанн Грозный кровлю храма повелел покрыть вызолоченными медными листами. В 1624 г. своды собора вновь ремонтировались, с введением дополнительных подпружных арок.
В 1812 г. собор был жестоко разграблен наполеоновской армией, хотя наиболее ценные святыни были эвакуированы заранее в Вологду. В самом соборе была устроена конюшня. Оскверненный храм был заново освящён 30 августа 1813 г. епископом Дмитровским Августином (Виноградским).
После восстановления Патриаршества в Русской церкви (1917 г.) в Успенском соборе прошла интронизация патриарха Тихона (Беллавина). После переезда в Кремль в марте 1918 г. Правительства РСФСР собор был закрыт для богослужений, как и сам Кремль для доступа рядовых граждан. Лишь в 1990 г. в соборе возобновились патриаршие богослужения, олицетворяющие в этих древних стенах особую важность церковных служб.