Интерьер собора время воистину пощадило. Роспись его фресками была произведена сразу же после завершения строительства приглашенными неизвестными византийскими мастерами, причем греческими красками. Фрески сплошным ковром покрыли стены храма, которые отличают плотные цвета росписи, строгость ликов и ясная простота, выполненные на высоком художественном уровне. Уникальность храмовых росписей еще и в том, что ни один византийский или древнерусский храм XII в. не сохранил в такой полноте древнюю живопись. Здесь сохранено до 80 % авторской росписи, дающей цельное представление об иконографической композиции того времени. Купол собора венчает евангельский сюжет «Вознесения» из более 40 фигур, который иерархически занимает высокое положение, соответствующее кульминации христианского учения. На парусах храма изображены святые евангелисты Матфей, Марк, Лука и Иоанн. Интересно расположение «Спаса на престоле» в конхе центральной апсиды, где обычно по древнерусской традиции помещалось изображение Оранты. Композиция «Преображение Господня», давшая наименование храму, помещена в алтарном своде в виде триптиха: слева изображение Христа, восходящего на гору Фавор, в центре — сцена Преображения, а справа — Христос, сошедший с горы к апостолам. Одной из самых изящных фресок в Мирожском храме является сцена Благовещения, расположенная в верхней части алтарных столбов. Пластически совершенный образ архангела Гавриила, облаченного в изысканные и прекрасно прописанные одежды, сообщающего благую весть Деве Марии, и Ее тихий женственный образ завораживают величием происходящего.
В середине XII в. в соборе нашел упокоение псковский князь Авед-Дмитрий. Мирожский монастырь скоро стал одним из центров псковского летописания, здесь сформировалась богатая библиотека, активно работала иконописная мастерская. В XIII в. здесь была переписана для пресвитера монастыря Иосифа знаменитая повесть «Слово о полку Игореве», с которой в XVI в. был сделан список, попавший уже в XVIII в. к собирателю старины Мусину-Пушкину. В Мирожском монастыре в отрочестве (нач. XVI в.) подвизался преподобный Корнилий, будущий игумен Псково-Печерской обители.
Находясь вне мощных укреплений Псковского крома, монастырь не раз подвергался нападениям и разорениям. Так, в 1299 г. ливонские рыцари пожгли псковский посад, Мирожский и Снетогорский монастыри, убив их игуменов Василия Мирожского и Иоасафа Снетогорского, позднее канонизированных. По преданию, мощи преподобного Василия почивают под спудом алтарной части Спасо-Преображенского собора. Во время Ливонской войны в 1581 г. Мирожский монастырь оказался напротив того места, где войска Стефана Батория предприняли решительный штурм города с противоположного берега р. Великой.
В 1567 г. в Мирожском монастыре прославилась чудотворениями икона Божией Матери «Знамение», которая стала именоваться «Мирожской». Написанная по чину «Оранты» (вокруг предстоят благоверный князь Довмонт с супругой преподобной Марфой), она была увезена в Москву царем Иоанном Грозным, который оставил в монастыре список, называемый «Оранта Мирожская».
Монастырь с XVI в. стал одной из богатейших обителей псковской земли. Он владел обширными земельными угодьями и крестьянами, вел активную торговлю. Территория монастыря в пределах города занимала всю пойму р. Мирожи, где стояли мельницы, а противоположный берег р. Великой занимали кузницы и хозяйственные дворы. В конце XVIII в., после секуляризации, границы монастыря сократились до нынешних.
Самые древние постройки на территории монастыря, кроме Преображенского собора, не сохранились. В XVII в. был построен Настоятельский корпус, чуть позднее возведена Стефановская церковь, украшенная великолепием нарышкинского барокко. Монастырский комплекс был завершен строительством на рубеже XVIII–XIX вв. Братского корпуса и ограды со Святыми воротами.
Согласно «Энциклопедии Брокгауза и Ефрона», в XIX в. в монастыре находилось богатое собрание древних икон, чаша святого Нифонта с надписью «1166», Евангелие 1703 г., серебряный ковш, жалованный Петром I, и два колокола 1520-х гг.
Собор неоднократно подвергался реставрации и поновлениям живописи, но уникальные фрески сохранились под слоем штукатурки. Впервые они были обнаружены в 1858 г., после чего началось возрождение монастыря, к тому времени пришедшего в упадок. В 1900 г. иконописцем Н.М. Сафоновым была проведена первая реставрация расчищенной древней живописи, которая, правда, допустила поновительные записи. В советские времена в 1969–1983 гг. была проведена полная реставрация, раскрывшая подлинную красоту уникальных фресок.