В июле 1922 года Чэнь Цзюнмин с солдатами пошел на штурм президентской резиденции. Сунь Ятсену удалось бежать. Президент назначил новым главнокомандующим Сюй Чунджи, а начальником штаба гоминьдановской армии — Чан Кайши. В начале 1923 года Сунь Ятсен вернулся в свою столицу.
Чан Кайши стали поручать важные государственные дела. В августе 1923 года он отправился в Москву, чтобы добиться участия Советского Союза в строительстве вооруженных сил гоминьдановского Китая. В результате Сталин решил оказать содействие Китаю в создании школы для подготовки командных кадров. Школа разместилась на острове Хуанпу на реке Вампу. Организацией учебного процесса руководил будущий маршал СССР Василий Блюхер. Начальником военной школы Вампу был назначен генерал Чан Кайши.
12 марта 1925 года скончался лидер Гоминьдана Сунь Ятсен. В правящих кругах Кантона началась борьба за власть. В числе возможных претендентов генерал Чан Кайши не значился, хотя он был уже готов к борьбе.
20 сентября 1925 года курсанты школы Вампу по приказу Чан Кайши окружили и разоружили в Кантоне войска военного министра. В результате все политические посты в Кантоне достались публицисту Ван Цзинвэю, а военные — генералу Чан Кайши.
Теперь на дороге к лидерству в Кантонской республике у Чан Кайши стояли коммунисты. Вскоре верные Чан Кайши войска разоружили охрану в резиденции советских военных советников, арестовали часть кадрового состава школы Вампу и профсоюзных лидеров, разоружили кантонский стачечный комитет, а в Кантоне ввели комендантский час. Вскоре «ушел в отставку» Ван Цзинвэй, а на его место генерал Чан Кайши поставил Тань Янькая. Фактически же вся власть в Гоминьдане и правительстве перешла к Чан Кайши.
1 июля 1926 года Кантонское правительство опубликовало манифест о начале Северного похода. Генерал Чан Кайши был назначен главнокомандующим почти 100-тысячной Национально-Революционной армией (НРА).
Войсками, которые отправлялись в Северный поход из провинции Гуандун, руководили Чан Кайши и Тан Шэнчжи. Китайские революционные войска с воздуха поддерживал авиационный отряд советских летчиков-добровольцев.
31 июля и 1 августа полки двух корпусов НРА, находившиеся под командованием коммунистов, разоружили гоминьдановские воинские части в городе Наньчане. 1 августа 1926 года стало днем рождения китайской Красной армии. Восставшие пять дней контролировали Наньчан, однако были вынуждены отступить. Так началась 22-летняя гражданская война в Китае.
Тем временем в Кантон вернулся главный соперник Чан Кайши в борьбе за верховную власть Ван Цзинвэй. Руководство Гоминьдана вновь предложило ему возглавить национальное правительство, по решению которого вскоре генерал Чан Кайши был отстранен от командования НРА.
Однако Чан Кайши не собирался уходить со своего поста, заявив: «Я взял обязательство довести Северный поход до успешного конца».
Армия генерала Чан Кайши освободила от войск циньского милитариста генерала У Пэйфу соседнюю с Гуандуном провинцию Хунань. Затем войска стали продвигаться в Центральный Китай. Больше месяца продолжалась осада города Учан, и в результате он был взят штурмом.
НРА нанесла поражение войскам милитариста Сунь Чуаньфана, заняла важные города Наньчан, Цзюцзян и Нанкин. 12 апреля 1927 года войска Чан Кайши захватили китайскую часть Шанхая.
На правах президента Чан Кайши присвоил себе воинское звание генералиссимуса. Резиденцией правительства Чан Кайши стал город Нанкин.
Новый генералиссимус стал настаивать на завершении Северного похода. Ему противостояли военачальники-милитаристы, захватившие власть в тех провинциях, где находились подчиненные им войска. Наиболее значимым из них был маршал Чжан Цзолинь, военный правитель Маньчжурии и Северо-Восточного Китая.
В августе — сентябре 1927 года гоминьдановцы подавили силой оружия «восстание осеннего урожая» в провинции Хунань (под руководством Мао Цзэдуна).
8 августа 1927 года Чан Кайши неожиданно подал в отставку и уехал в Японию. Оттуда он вернулся 6 января следующего года. Благодаря этому удалось подавить раскол в Гоминьдане. Чан Кайши снова был назначен главнокомандующим национальной армией и председателем Центрального исполнительного комитета Гоминьдана. По его приказу Северный поход продолжился.
4 июня 1928 года войска форсировали реку Хуанхэ и вошли в Пекин. Военным правителем Маньчжурии стал «молодой маршал» Чжан Сюэлян.
В 1928 году между гоминьдановским Китаем и Японией назревала война. В мае в Цзинани произошли первые военные столкновения между чанкайшистскими и японскими войсками. Через год большая часть провинции Шаньдун оказалась в руках японцев.
К осени 1928 года под командованием генералиссимуса Чан Кайши находилась почти двухмиллионная армия. Он стал наступать на «советские районы», где располагались войска Коммунистической партии.
После нескольких неудачных атак Чан Кайши ждал успех: китайская Красная армия понесла тяжелые потери и, оставив «советский район» в провинции Цзянси, стала пробиваться на север, к монгольской границе.