На первый взгляд, карьера флотского офицера складывалась вполне удачно. Но в 1787 году он неожиданно для многих вышел в отставку. Дело в том, что Нельсон раскрыл много должностных злоупотреблений в английском военном флоте, из-за чего у него появилось немало влиятельных недоброжелателей.
Когда в 1793 году началась война между Английским королевством и революционной Францией, британскому флоту потребовались командиры, имевшие боевой опыт и хорошую морскую выучку. Нельсона вновь возвращают на службу в королевский военный флот командиром линейного корабля «Агамемнон». В составе эскадры адмирала Худа «Агамемнон» храбро сражался в Средиземном море против французского флота. В 1794 году во время десантной операции и боя при Кальви Нельсон получил первое ранение и потерял правый глаз. С тех пор он до конца жизни ходил с черной повязкой.
В это время Горацио Нельсон встретил жену английского посла в Неаполитанском королевстве Эмму Гамильтон. Знакомство с умной и волевой женщиной, имевшей много влиятельных друзей, вылилось в многолетний трогательный роман.
Горацио Нельсон выделялся среди командиров кораблей не только высоким профессионализмом, но и редким умением поднимать боевой дух подчиненных. 14 февраля 1797 года он на 74-пушечном линкоре «Капитан» вступил в неравный бой с крупнейшим на то время кораблем военного флота Испании — 130-пушечным судном «Сантисима Тринидад». Британские моряки одержали блестящую победу.
В июле 1798 года Нельсон, командовавший Кадикской эскадрой, совершил смелое, хотя и неудачное нападение на город Санта-Крус на Тенерифе. В бою Горацио Нельсон получил второе тяжелое ранение и на сей раз лишился правой руки. После выздоровления он в звании контр-адмирала вновь вернулся на Средиземноморский театр военных действий и командовал эскадрой Британского королевского флота, которая вела наблюдение за базировавшимися в Тулоне морскими силами революционной, пока еще не наполеоновской Франции.
К сожалению, эскадра контр-адмирала Горацио Нельсона не смогла помешать высадке французских войск в Египте, зато 1–2 августа 1798 года в морском сражении при Абукире ей удалось разгромить французский флот, отрезав этим 30-тысячную Восточную армию генерала Бонапарта, что в конечном итоге привело к неудаче французской экспедиции и потере Парижем завоеванного Египта. Абукирская победа прославила Горацио Нельсона на всю Англию, ставшую на то время «владычицей морей». В морском сражении он получил третье ранение — в голову, однако оно оказалось неопасным, поэтому адмирал остался во главе Средиземноморской эскадры.
После Абукирской битвы Нельсон отплыл в Неаполь для оказания помощи Неаполитанскому королевству в борьбе с Францией. При посредничестве леди Гамильтон адмирал убедил неаполитанский двор начать войну с французами. Но реально помочь королевству английская эскадра не смогла, и город достался французским войскам. Единственное, что смог сделать Нельсон в этой сложнейшей ситуации, — вывезти в декабре 1798 года короля с семьей и приближенными в сицилийский порт Палермо.
В 1801 году Горацио Нельсон, получивший за успешные действия в Средиземном море против французов звание вице-адмирала, был назначен вторым флагманом в эскадру адмирала Хайда Паркера, которой предстояло действовать в Северном и Балтийском морях против Дании, оказавшей экономическую помощь Франции.
В апреле Нельсон победил в морском сражении у Копенгагена. За эту победу он получил титул виконта.
21 октября 1805 года близ мыса Трафальгар в Испании произошло самое большое в истории войн морское сражение. Английская Средиземноморская эскадра, состоявшая из 27 линейных кораблей и 4 фрегатов, противостояла объединенному франко-испанскому флоту, насчитывавшему 33 линейных корабля и 7 фрегатов. Им командовал французский адмирал Вильнев — один из виновников поражения при Абукире, отличавшийся нерешительностью в действиях и постоянно избегавший прямого столкновения с англичанами.
Англичане первыми начали бой, сумев нарушить боевое построение флотов Франции и Испании и управление ими. Двадцать испанских и французских кораблей спустили флаги, оказавшись в безвыходном положении. Англичане в этом большом сражении потеряли всего один корабль. Потери союзников составили около 7 тысяч человек убитыми и пленными. Трафальгарское морское сражение положило конец планам императора Наполеона высадиться во главе своей победоносной армии на Британских островах.
Нельсон во время боя находился на флагманском линейном корабле. Он получил смертельное ранение мушкетной пулей с французского корабля «Редутабль» в тот момент, когда британцы уже одержали победу. Командующий испанским флотом был убит, а французский адмирал Вильнев взят в плен.
Тело Нельсона, сохраненное в бочке с бренди, было доставлено в Лондон, где вице-адмирала виконта Горацио Нельсона похоронили 9 января 1806 года со всеми воинскими почестями.