Древние хроники уделяют левому крылу македонского строя довольно скудное внимание. В последующих битвах Александра с персами — при Иссе и Гавгамелах — фессалийская и прочая конница на левом крыле под началом Пармениона играла в основном сдерживающую роль, и, возможно, при Гранике она выполняла те же функции, но ничего определенного вывести из источников не представляется возможным. В какой-то момент сражения персидская кавалерия на правом крыле побежала, по всей вероятности, после того, как поворотили коней всадники в центре, а потому конница Пармениона на левом крыле смогла форсировать реку и принять участие в окружении и уничтожении несчастной фаланги греческих наемников, оставленных в тылу персами.
На правом крыле Александр и его «товарищеская» кавалерия шаг за шагом одолевали персидскую конницу, в чем им деятельно и действенно помогали агрианские метатели дротиков, перемешавшиеся с конницей обеих сторон. Кроме того, несколько командовавших войсками сатрапов пали в схватке, когда пытались убить Александра, что не могло не сказаться на боевом духе и качестве взаимодействия частей персидской кавалерии. Персидская контратака против отряда застрельщиков Аминты все получала и получала подкрепления от командования персов, когда оно заметило факт вступления в сражение Александра. Признаками реакции можно считать прибытие конного клина Мифридата, хотя сам командир пал в столкновении с Александром. Эта до известной степени отчаянная атака представляет собой единственный пример тактического передвижения персидской стороны, упомянутый в древних источниках, и, возможно, служит намеком на неспособность командной структуры предпринять действенные усилия для исправления ситуации после того, как изначальный план сражения утратил актуальность. Расстроенные и смешавшиеся персы явно оказались не в состоянии противоборствовать македонской кавалерии с ее длинными копьями, налаженным взаимодействием частей, натиском, решимостью и — как венец всего — напору и отваге македонского царя Александра.
Хотя точных указаний на продолжительность битвы в древних источниках не найти, стороны, вероятно, пробыли в боевом соприкосновении не более часа, когда персы в итоге не выдержали. Атака Александра скорее всего и стала тем моментом, когда наступил перелом в битве. Отряды персидского строя вправо от этой точки быстро пришли в замешательство на всем протяжении линии до центра, где кавалерия, попробовав силы в единоборстве с фалангой, обратилась в бегство. Брошенная в реку на противодействие македонянам конница постепенно погибала, тогда как другие персидские всадники на берегу тщетно пытались сдержать натиск «товарищеской» кавалерии и не допустить ее прорыва далее на равнину.
К этому моменту началось общее крушение левого и правого крыльев персидского войска, и, поворачивая коней прочь от реки, те, которые до сих пор еще держались, поспешили присоединиться к тем, кто уже бросился искать спасения в стремительном бегстве с поля.
Вместо преследования персидской конницы македонцы решили почтить вниманием греческих наемников. К тому времени македонская фаланга перебралась через реку и шагала по суше, стремясь покрыть расстояние протяженностью примерно в километр на восток и достигнуть расположения наемников на слегка возвышенной местности. Слева Парменион с фессалийскими и союзническими всадниками приступил к охвату пятитысячного контингента наемников справа, тогда как Александр и его «товарищеская» конница проделывали то же самое с левого фланга.
Брошенные персидской кавалерией, тяжеловооруженные греческие гоплиты оказались, конечно же, совершенно не в состоянии спастись от македонской конницы. Очутившись в безнадежной ситуации, они обратились к Александру с просьбой пощадить их. Несмотря на очевидно отчаянное положение, наемники, по всей вероятности, отчасти все же рассчитывали на успех своего обращения. Невзирая на явное численное меньшинство, в котором они оказались, греки по-прежнему представляли собой грозную силу — решив уничтожить их, Александр неминуемо понес бы потери. Вероятно, они надеялись, что он предпочтет не посылать в ненужный бой собственных воинов. Плутарх говорит, что Александр, «руководствуясь скорее гневом, чем расчетом», ответил отказом на просьбу наемников и тут же дал старт последней атаке. Возможно, действуя под влиянием стремления преподать хороший урок всем эллинским наймитам на службе у персов или же просто терзаемый яростью из-за чуть не кончившегося для него печально столкновения в реке, победитель не собирался выслушивать никаких петиций и договариваться. Именно так Плутарх и представляет случившееся. Как бы там ни было, действия Александра могли стать вполне продуманной акцией — сигналом, направленным всем грекам, готовым польститься на персидское золото, — напоминанием им о том, что предателей он щадить не будет.