Технические требования на ТБ-7 поступили в ЦАГИ из НИИ ВВС 26 июля 1934 г. Уже на следующий день начальник КБ ЦАГИ А.Н. Туполев санкционировал начало работ по новому самолету по заказу № 7342. В соответствии с принятой в ЦАГИ системой обозначений самолет получил внутреннее наименование АНТ-42, непосредственные участники его создания пользовались в обиходе определением «машина 42» или просто «сорок вторая». В течение второй половины лета и начала осени 1934 г. формированием внешнего облика самолета, проработкой его компоновки занимались непосредственно Андрей Туполев, Борис Кондорский и Владимир Петляков. Уже тогда решили, что проектировать АНТ-42 будет полностью бригада Петлякова, в отличие от ранее применяемого метода, когда каждая бригада занималась проектированием отдельного агрегата – крыла, фюзеляжа, хвостового оперения или шасси. Таким образом Петляков впервые оказался в роли главного конструктора.
До конца 1934 г. на этапе подготовки эскизного проекта ТБ-7 выяснилось, что аппетит заказчика в лице Управления ВВС непомерно возрос. Военные требовали довести потолок машины до 15 км, при этом с нагрузкой в 5 т она должна была преодолевать расстояние в 2000 км и развивать скорость 600 км/ч. Расчеты проектировщиков ЦАГИ гарантировали гораздо более скромные характеристики. В результате споров и взаимных уступок в январе 1935 г. появились и были утверждены новые, вполне реальные ТТТ ВВС: максимальная скорость 330-350 км/ч, рабочая высота 4000 м, бомбовая нагрузка 2 т, предельная дальность 4600 км. В качестве оборонительного вооружения решили использовать скорострельные авиационные пушки, одну из которых предполагали установить на выдвижной подфюзеляжной установке.
В соответствии с этими требованиями и велась разработка «машины 42». По схеме самолет представлял собой дальнейшее развитие ТБ-3 и был весьма близок к нему по геометрическим размерам. На этапе эскизного проектирования внешний облик АНТ-42 заметно отличался от того самолета, который получился впоследствии. Это был четырехмоторный среднеплан с достаточно тонким фюзеляжем, из которого «верблюжьим» горбом выступал фонарь кабины пилотов. Верхняя оборонительная установка образовывала дополнительный уступ – впоследствии подобное решение использовали на первом опытном тяжелом морском бомбардировщике АНТ-44 (МТБ-2). Носовая установка представляла собой вращающуюся экранированную башню, а кормовая пушка поначалу не была прикрыта прозрачным обтекателем.
Конструктивно новая машина повторяла традиционную компоновку самолетов семейства АНТ, в которой планер отчетливо членился на отдельные агрегаты, а центроплан и центральная часть фюзеляжа являли собой одно целое. В то же время, освоение промышленностью ТБ-7 стало значительным шагом вперед с точки зрения использования новых материалов, технологий и оборудования. Прежде всего, это касалось применения гладкой обшивки, убираемого шасси и закрытых кабин экипажа. Стремление увеличить потолок самолета привело к неожиданному решению – в фюзеляже установили дополнительный двигатель М-100, так называемый агрегат центрального наддува (АЦН). Он являлся воздушным компрессором для остальных моторов и, по расчетам, мог обеспечить достижение самолетом боевой высоты 12 км.
Хотя к изготовлению первого опытного АНТ-42 предполагали приступить уже в апреле 1935 г., целый ряд причин оттянул начало работ до конца года. В частности, в тот период вели освоение новых высокопрочных дюралюминиевых сплавов типа ВВ и М-95, а также новой марки стали 30 ХГСА (хромансиль), которые использовали при изготовлении самолета.
Отрицательно на темпы работ по АНТ-42 повлияла катастрофа самолета АНТ-20 «Максим Горький», произошедшая в мае 1935 г. Восьмимоторный «Максим Горький» в значительной степени являлся детищем конструкторской бригады Петлякова, поэтому именно его сотрудникам пришлось заниматься исследованием причин разрушения и гибели воздушного гиганта. Последовавшее затем правительственное решение о выпуске целой серии самолетов типа «Максим Горький» на авиазаводе в Казани еще более загрузило конструкторский коллектив.