Фактически власть в стране перешла в руки Мазарини, которого Анна, к неудовольствию многих, назначила первым министром Франции. Королева и Мазарини прекрасно ладили, и она безоговорочно принимала его советы. Существуют основания считать, что они вступили в тайный брак. С определенного момента королева перестала скрывать свои близкие отношения с первым министром, в переписке она часто называла его супругом, а будущий король Людовик XIV называл Мазарини отцом, что вряд ли было возможно, если бы их отношения не были освящены церковью. В то же время открытое признание такого брака могло вызвать серьезные политические осложнения. Однако прямых подтверждений этой гипотезы нет, и вопрос о точном характере отношений Мазарини с Анной Австрийской остается одной из загадок истории.
За 18 лет правления Мазарини пришлось выдержать многочисленные испытания. Благодаря таким личным качествам, как хладнокровие и умение путем переговоров добиваться компромиссов, Мазарини одержал победу над всеми противниками. В 1643 году он подавил мятеж перешедших в оппозицию аристократов – заговор «Важных», В 1648 году после переговоров, продолжавшихся четыре года, в Мюнстере и Оснабрюке были подписаны договоры, завершившие Тридцатилетнюю войну и закреплявшие претензии Франции на европейскую гегемонию (Вестфальский мир). Для стабилизации раздробленной Германии по инициативе Мазарини был основан Рейнский союз.
Истощенная Тридцатилетней войной, Франция переживала глубокий финансовый кризис. Введение новых налогов и одновременное ограничение привилегий знати вызвало недовольство, объединившее самые разные слои населения. Протестное движение против абсолютной власти Анны Австрийской и ее фаворита, получившее название Фронды, продолжалось несколько лет, иногда принимая характер гражданской войны. Одним из требований фрондёров было устранение Мазарини, против него были направлены многочисленные мазаринады (памфлеты), парижский парламент объявил Мазарини врагом государства. В борьбе с Фрондой первый министр в очередной раз прибег к искусству дипломатии и интриги. Ему дважды пришлось покидать Францию, и лишь к февралю 1653 года, умело играя на противоречиях в стане своих противников, Мазарини удалось стать хозяином положения.
Гражданская война обошлась Франции дорого. Ее флот был фактически уничтожен, а внешняя торговля дезорганизована. В ряде департаментов страны свирепствовали голод и эпидемии, население заметно сократилось. По итогам событий периода Фронды Мазарини пришел к выводу, что в государственных интересах ряд требований оппозиции, таких как запрет на узурпацию власти короля первым министром; ограничение прав парламента; ограничение произвола сборщиков налогов; снижение налогов с крестьян и увеличение налогов с промышленников и торговцев; создание Государственного совета, представлявшего все сословия и др., следует удовлетворить. Многие из этих проблем были решены еще при жизни первого министра.
До конца жизни Мазарини продолжал укреплять внешнеполитическое положение Франции. Постепенно были разрешены противоречия с Англией, с которой были заключены торговое (1655 г.) и военное (1657 г.) соглашения. Наконец, 7 ноября 1659 года был заключен мирный договор с Испанией, закрепленный (в 1660 г.) браком Людовика XIV с Марией Терезией испанской, дочерью Филиппа IV. Этот и ряд последовавших соглашений окончательно закрепляли гегемонию Франции в Европе.
За время пребывания на посту министра Мазарини превратился в одного из крупнейших землевладельцев Франции и сколотил огромное состояние. Он был страстным коллекционером книг, картин и других произведений искусства. При поддержке Мазарини была основана Королевская академия живописи и скульптуры, а во французский театр пришла итальянская опера. По завещанию Мазарини собранная им огромная библиотека перешла к государству (она носит его имя), а в его парижском дворце находится Национальная библиотека.
Людовик XIV восхищался умением Мазарини управлять государственными делами и его дипломатическими победами, и только после его смерти взял всю полноту власти в свои руки. Людовик XIV всегда прислушивался к советам кардинала. Например, когда молодой король влюбился в Марию Манчини, племянницу Мазарини, и попросил разрешения жениться на ней, Мазарини выступил против брака по политическим причинам. Такая женитьба могла нарушить межгосударственное соглашение о браке Людовика XIV и испанской инфанты, поэтому кардинал убедил своего воспитанника, что племянница кардинала – неподходящая для него жена. Этот случай также свидетельствует о государственном уме Мазарини. Государственные интересы он ставил превыше личных, а кроме того, ему доставляла удовольствие сама власть, а не родство с высшей знатью.