Весь период своего понтификата Александр VI сохранял теплые дружеские отношения с Испанией и с правящей там супружеской четой Фердинандом II Арагонским и Изабеллой Кастильской. В те времена Христофор Колумб вернулся из своего второго путешествия в Новый Свет с рассказами об удивительном, непохожем на Европу мире, расположенном за океаном. В этом мире много золота, водятся необычные птицы и животные, а местный народ очень доброжелательный и гостеприимный. Рассказы Колумба разлетелись по всей Европе, и людям было любопытно, что это за невиданные земли. Ведь многие тогда плавали не дальше Средиземного моря.
Из-за открытий Колумба возникла опасность войны между европейскими государствами за новые колонии. Тогда Александр VI по просьбе своих друзей, испанских монархов, издал буллу, согласно которой Испания имела право на владение любыми территориями, расположенными более чем на 100 миль к западу от островов Зеленого Мыса и Азорских. За что Фердинанд и Изабелла были еще больше благодарны святому отцу, и их отношения упрочились. Теперь Папа всегда мог рассчитывать на их помощь и поддержку.
Вскоре понтифику пришлось столкнуться с большой проблемой: французский король Карл VIII Валуа, который решил захватить неаполитанский трон, возомнив, что он имеет на это отдаленное наследственное право через свою бабушку по отцовской линии из династии Анжу, которая когда-то управляла Неаполем. На это ему намекнул герцог Милана Людовико Сфорца, который узурпировал власть в Милане и правил вместо своего племянника Джан Галеаццо Сфорца. Джан Галеаццо стал наследником престола в возрасте 7 лет после убийства его отца Галеаццо Мария Сфорца. Регентшей при нем была объявлена его мать Бона Савойская, она управляла Миланом с помощью секретаря своего покойного мужа Франческо Симонетты. При этом всем было ясно, что реальным правителем, серым кардиналом, был именно Симонетта.
Так продолжалось до тех пор, пока трое братьев Галеаццо Мария Сфорца – Оттавиано Мария, Сфорца Мария и Людовико Мария не отстранили от регентства Бону Савойскую и ее секретаря. Официально герцогом Милана оставался Джан Галеаццо, но теперь правил его дядя Людовико. Он женил племянника на внучке короля Ферранте Изабелле Арагонской по договору, заключенному между Галеаццо Мария Сфорца и Ферранте Арагонским, когда жених и невеста были еще младенцами. Во время их бракосочетания замок украшал сам Леонардо да Винчи, который тогда жил в Милане. Его фантастическая постановка «Рай» прославила Леонардо на всю Италию, после этого все только и говорили о его волшебных механизмах, которыми он запускал в движение декорации.
Все было хорошо, пока Изабелла не родила сына Франческо, потом дочерей – Ипполиту и Бону. Изабелла объявила своего сына наследником Миланского престола, но у Людовико Сфорца уже родился свой собственный сын – Эрколе Массимилиано, и он совсем не хотел уступать трон внучатому племяннику. Тогда он буквально заточил племянника с женой и сыном в крепость Павию.
Это было не так уж трудно: Джан Галеаццо Сфорца вырос инфантильным молодым человеком, у него был слабый и легкомысленный характер и он не имел ни малейшего желания управлять государством. К тому же он с детства страдал каким-то кишечным заболеванием с частыми рецидивами и рано пристрастился к выпивке.
А вот его жена Изабелла была совсем другой породы – настоящая внучка своего деда, жестокого короля Ферранте Арагонского. Она совсем не собиралась уступать Людовико Мавру права на трон своего малолетнего сына Франческо и на этой почве часто ссорилась со своим слабохарактерным мужем, которого интересовали только охота с собаками или соколами, вино, любовницы и любовники. Совершенно точно он был двойной ориентации, как и его отец Галеаццо Мария. Тогда Изабелла начала писать письма с жалобами своему отцу Альфонсо Арагонскому и деду Ферранте.
Альфонсо возмутило такое поведение Людовика Сфорца и он был готов тут же броситься на помощь дочери, однако его сдерживал его отец Ферранте. Ведь жена Людовико Сфорца Беатриче д’Эсте тоже была его внучкой, как и Изабелла. Король Ферранте Арагонский умер 25 января 1494 года, и престол унаследовал его сын Альфонсо II Арагонский. Теперь уже его некому было сдерживать, и он готовился оказать военную помощь своей дочери Изабелле в борьбе за права наследования трона Милана. В этот момент Джан Галеаццо Сфорца неожиданно умер, подозревали отравление. По закону его сын Франческо стал наследником престола.
Теперь медлить больше было нельзя, и Людовико Сфорца решил действовать. Тогда он и убедил французского короля Карла VIII заявить свои права на трон Неаполя. Но для того, чтобы завоевать Неаполь, королю нужно было пересечь Альпы и пройти со своей армией практически всю Италию, включая Папскую область, с севера на юг. А армия была огромная, около 90 тысяч человек, к тому же она была оснащена самым новым оружием, среди которого больше всего пугали пушки. Карл VIII начал переход через Альпы, невиданный со времен карфагенского полководца Ганнибала. Только боевых слонов не хватало.