Родриго Борджиа заключил ряд договоров с европейскими монархами: Генрихом VII Английским, Фердинандом II Арагонским и Изабеллой Кастильской, Максимилианом I Габсбургом, чтобы защитить Неаполитанское королевство от армии Карла VIII. Он короновал короля Неаполя Альфонсо II через своего легата и племянника Хуана Борджиа (не путайте с сыном понтифика Хуаном Борджиа). Карла VIII это возмутило, поэтому он немедленно двинул свою армию на Италию, захватил Миланское герцогство, прошел через Тоскану и теперь приближался к Риму, угрожая созвать Вселенский собор с целью низложения папы.
Король Альфонсо II испугался нашествия французской армии, отдал трон своему сыну Фердинанду II и сбежал на Сицилию, где и умер 18 декабря 1495 года. Попытка Папы создать Священную лигу против Карла VIII закончилась неудачей из-за отсутствия желания у остальных европейских монархов связываться с королем Франции. Кроме того, Александр VI был в большом затруднении из-за мятежа, развязанного представителями разных знатных римских семей.
Карл VIII беспрепятственно вошел в Рим 31 декабря 1494 года и нашел город почти пустым. Жители попрятались в своих домах, многие уехали за город в свои крепости, а папа забаррикадировался в замке Святого Ангела. После двух недель трудных переговоров Александр VI дал разрешение королю пройти через Папскую область. Карл потребовал себе в проводники сына Папы Чезаре, а в качестве ответной любезности принес клятву в послушании понтифику. После этого 22 февраля король без боя занял Неаполь.
Важным заложником в Ватикане все так же был османский принц Джем, за обладание которым спорили многие государи в связи с опасностью нападения турок. Его брат султан Баязид предложил Папе 40 тысяч дукатов в год за содержание Джема в Риме, на что Александр VI охотно согласился. Тогда Карл VIII пригрозил сжечь Рим, если Папа не выдаст ему Джема в качестве заложника. Родриго Борджиа оказался между двух огней – французского короля и султана Баязида. Но ему пришлось подчиниться королю, и вместе с Чезаре отправился также Джем.
Но по дороге Чезаре исчез во время привала около города Веллетри – ему удалось ускользнуть от внимания королевских стражников и сбежать, переодевшись в лесу в крестьянские одежды. Король поначалу не обеспокоился, потому что Чезаре оставил все свои сундуки с добром: дорогими платьями, шляпами, обувью, драгоценностями, серебряной и золотой посудой. Но когда день подошел к концу, а Чезаре так и не появился, Карл VIII поднял тревогу и приказал открыть сундуки. Внутри солдаты нашли только камни – побег был спланирован заранее с обманом по-неаполитански. Чезаре тем временем уже добрался до Сполето.
А принц Джем внезапно умер в феврале 1495 года то ли от пневмонии, то ли от дизентерии, и проблема была решена. Это дало повод для слухов о том, что Борджиа отравили Джема, чтобы получить крупную сумму денег – 300 тысяч дукатов, которую обещал им султан Баязид, жаждавший избавиться от брата. Утверждают, что на трупе принца были видны следы отравления специальным ядом, который использовали Борджиа, и что это дело рук Чезаре. Никаких документальных подтверждений этим слухам нет, но с тех пор любую странную смерть в Риме связывали с семьей Борджиа. И никаких 300 тысяч дукатов Папа Александр VI после смерти Джема не получил. А заразиться дизентерией в те времена было проще простого, тем более пневмонией в холодную февральскую погоду. Так французский король оказался без заложников.
Легкость, с которой Карл VIII вошел в Рим и Неаполь, настолько напугала европейских государей, что они, наконец, согласились объединиться в Священную лигу против французского захватчика и общими усилиями погнали короля в сторону севера. 6 июля 1495 войско под командованием Франческо II Гонзага, маркиза Мантуи, разбило французскую армию в битве при Форново. После этого Карл VIII пересек Альпы и вернулся во Францию, а Франческо Гонзага стал героем, доблестным и яростным. Его даже называли «новым Гектором», сравнивая с мифологическим персонажем, принцем города Трои. За свою доблесть и отвагу маркиз Мантуи даже получил от Папы Александра VI золотую розу, знак особого расположения понтифика.
После поражения французов Фердинанд II Арагонский снова занял неаполитанский трон. В 1498 году король Карл VIII умер, ударившись головой о притолоку, что при его карликовом росте было совершенно нелепо. После его смерти на престол Франции взошел его кузен Людовик XII Орлеанский. Первое, что он сделал, это изгнал из Милана герцога Людовико Моро. Людовик XII решил сам занять Милан под предлогом того, что старая династия Висконти, которая управляла герцогством раньше, уже вымерла, а он сам являлся дальним потомком Валентино Висконти.