В Киеве Врубель работает до 1889 года, а затем переезжает в Москву. Здесь он делает проект фасада дома С. И. Мамонтова на Садово-Спасской улице, работает над оформлением особняков Саввы Морозова на Спиридоновке и представителя другой ветви семейства Морозовых, Алексея Викуловича, в Подсосенском переулке.
Врубель также участвует в оформлении спектаклей Русской частной оперы Саввы Мамонтова и в конце декабря 1895 года отправляется с труппой на гастроли в Санкт-Петербург. Здесь, в Панаевском театре (Адмиралтейская набережная, № 4, здание сгорело летом 1917-го), на репетиции, знакомится с певицей Надеждой Забелой.
28 июля 1896 года Михаил Врубель и Надежда Забела обвенчались в Женеве.
1 сентября 1901 года у Михаила и Надежды родился сын, которого назвали Саввой в честь мецената Саввы Мамонтова. Но, увы, Савва родился с заячьей губой. Врачи предполагали, что причиной этой патологии могли стать гены Врубеля: его дед по материнской линии, казачий атаман, был пьяницей. Малыш прожил недолго: летом 1903 года, когда семья Врубеля гостила под Киевом, в имении родственника Надежды, известного художника Николая Ге, мальчик заболел. Точный его диагноз сегодня неизвестен: по одним данным, это было крупозное воспаление легких, по другим – дифтерия. Малыш умер.
И это была не первая трагедия в семье. Еще в начале 1902 года у художника начали проявляться первые признаки душевного расстройства. 11 марта знаменитый психиатр Владимир Бехтерев, осмотрев Врубеля, сказал, что надо готовиться к худшему – болезнь неизлечима (сухотка спинного мозга), грядет сумасшествие. Жена увозит художника на дачу в Рязанскую губернию. Но его состояние быстро ухудшается, и уже в апреле Врубель оказывается в московской психиатрической клинике Ф. А. Свавей-Могилевича. Выписывается он в августе, а 6 сентября ложится в клинику В. П. Сербского при Московском университете, где лечится до 18 февраля 1903 года.
Его состояние немного стабилизируется, но ненадолго: смерть сына, который только начал говорить, становится сильнейшим ударом. Он почти не ест, словно желая уморить себя голодом, у него начинаются галлюцинации, приступы буйства. 9 июля 1904 года Врубеля доставляют в клинику Ф. А. Усольцева в Петровском парке в жутчайшем состоянии. Его с трудом удерживают четверо санитаров. Здесь он проводит два месяца.
В 1905 году болезнь снова обострилась, и в марте Врубель отправился в клинику Усольцева. Но даже в клинике он продолжал работать над картинами «Азраил» и «Видение пророка Иезекииля», «После концерта», графическим автопортретом. Федор Арсеньевич Усольцев так писал о Врубеле в своих воспоминаниях: «Я видел его на крайних ступенях возбуждения и спутанности, болезненного подъема чувства и мысли, головокружительной быстроты идей, когда телесные средства не поспевали за их несущимся вихрем. И он все-таки творил. Он покрывал стены своего домика фантастическими и, казалось, нелепыми линиями и красками. Он лепил из глины и всего, что попадало под руку, чудовищно-нелепые фигуры. Но стоило прислушаться к его речам, вникнуть в них – и нелепость, казалось, исчезала. Были понятны эти обрывки, не поспевавшие за своим неудержимо несущимся, но ярким образом».
В ноябре 1905 года Врубель был удостоен звания академика, а в декабре у него резко ухудшилось зрение. Последней его картиной стал портрет поэта В. Я. Брюсова. В конце февраля 1906 года художник полностью слепнет. 6 марта его перевозят в Санкт-Петербург, в клинику Конасевича и Оршанского на Песочной улице (ныне ул. Профессора Попова, 9). Тогда это была окраина, в клинике были сильно регламентированы посещения, и вскоре Врубеля переводят в клинику доктора Бари на Васильевском острове (5-я линия, 58–60).
А. А. Врубель, сестра художника, вспоминала: «С потерей зрения, как это ни кажется невероятным, психика брата стала успокаиваться. При входе в лечебницу д-ра Бари брат обратился к нему со словами: „Психика моя в настоящее время покойна, полечите мне зрение, доктор”. Но, увы! Оно было уже безвозвратно утрачено».