15 августа 1566 года во Фландрии началось восстание против испанского господства. Огромное войско под командованием герцога Альбы двинулось на подавление мятежа, пройдя в непосредственной близости от восточных границ Франции. Колиньи и его сторонники усмотрели в этом отличную возможность для французских протестантов: французы тем охотнее поддержат вождей гугенотов, чем реальнее будет угроза со стороны Испании. Екатерина, мало доверявшая своему заносчивому зятю, срочно провела через королевский совет чрезвычайное решение о наборе шести тысяч швейцарских наемников и десяти тысяч французской пехоты. Колиньи поддержал ее, рассчитывая, что это войско атакует Филиппа II в Нидерландах. К войне с Испанией с присущим ему безрассудством призывал и Конде. Однако Екатерина, лично проинспектировав гарнизоны пограничных крепостей, заняла оборону — и не только в отношении армий герцога Альбы, но и в отношении Колиньи, беспрестанно помышлявшего о вторжении в Нидерланды. Она старалась всеми силами сдерживать натиск как гугенотов, так и воинственно настроенной католической молодежи и даже собственного сына-короля, подстрекаемого Колиньи. Адмирал внушал Карлу IX мысль о необходимости выйти из-под влияния матери и, возглавив армию, стать великим победоносным королем, чего от него и ждут подданные. Простоватый юноша, в душе считавший себя героем масштаба Цезаря, с жадностью внимал его льстивым речам. Колиньи затеял крупную игру, намереваясь в результате войны восторжествовать не только и не столько над испанским королем, сколько над Екатериной, династией Валуа и французскими католиками.
И все же влияние матери на податливого, словно воск, короля оказалось сильнее. Хоть и с трудом, но ей удалось отговорить его от безнадежной, как она справедливо полагала, войны с Испанией. Правда, тут Екатерина угодила прямо из огня да в полымя: сумев уберечь страну от войны с внешним противником, она не спасла ее от внутреннего конфликта — так называемой второй религиозной войны, которую не замедлили развязать гугеноты. Колиньи рвал и метал с досады, видя, что его план вторжения в Нидерланды провалился. Опять эта проклятая флорентийка встала ему поперек дороги! Но это было не единственное огорчение, которое тогда причинила вождям гугенотов Екатерина: вопреки надеждам Конде стать генеральным наместником королевства, она назначила на эту должность своего шестнадцатилетнего сына Генриха. Горбун воспринял это как личное оскорбление и удалился в свои владения в Валлери, дабы обдумать план мщения за пережитое унижение.
Итак, пока Екатерина, одержимая манией миротворчества, лавировала, Колиньи и Конде хладнокровно готовили новую гражданскую войну. Они уже пожалели, что в свое время поддержали намерение королевы-матери рекрутировать швейцарских наемников, оружие которых теперь будет обращено против них самих. Они попытались было исправить свою ошибку, потребовав, чтобы швейцарцев отправили восвояси, но безуспешно. Несмотря на эту помеху, лидеры гугенотов продолжали подготовку к выполнению задуманного, а задумали они ни много ни мало как захват в заложники королевской семьи, которая тогда, в сентябре 1567 года, находилась в замке Монсо. Екатерину предупредили о подозрительных передвижениях вооруженных людей в окрестностях замка, но она поначалу не придала этому значения, пребывая в уверенности, что Колиньи не станет предпринимать что-либо против короля. Столь же спокойно она восприняла и сообщение о том, что видели вооруженных людей в лесу, в котором король собирался охотиться. Когда кто-то из окружения королевы осмелился заикнуться о заговоре, канцлер Лопиталь, благосклонно относившийся к реформатам, строго отчитал его за столь непозволительные обвинения в адрес Колиньи, находящегося, как он уверял, вне всяких подозрений.
Однако сообщения о готовящемся заговоре множились, а когда пришло донесение об этом из Брюсселя от герцога Альбы, у Екатерины словно пелена с глаз спала. На мгновение она оцепенела от осознания того, что ее одурачили. Она была шокирована предательством людей, которым доверяла и от которых теперь исходила страшная угроза, назвав их заговор, вошедший в историю под названием «заварушки в Mo», «подлой затеей». Тем временем стали приходить вести о захватах гугенотами городов. Гражданская война, которой Екатерина изо всех сил старалась не допустить, разразилась, угрожая жизни ее самой и короля. Ее политика, питаемая иллюзиями, терпела крах. Заговор гугенотов она восприняла как личное оскорбление.