Разнообразны были источники, из которых Екатерина черпала силы, чтобы жить и бороться в едва ли не самый тяжелый период французской истории. Как мы помним, во время большого королевского турне в Каркасоне, заваленном снегом, она коротала часы за чтением, в том числе и одного интересного манускрипта, найденного там же. Это было повествование о регентстве Бланш Кастильской в годы малолетства ее сына, короля Людовика IX Святого. В 1226 году в Лангедоке знать с оружием в руках восстала против нее, объединившись с еретиками-альбигойцами и, подобно Конде и Колиньи, призвав на помощь иностранцев, в частности короля Арагона. Тулуза пала, и Бланш была вынуждена заключить с мятежниками мир. Она проиграла, но подготовила условия для будущего реванша своего сына, и Людовик в конце концов вышел из борьбы победителем. Екатерина Медичи впоследствии не раз перечитывала этот манускрипт, проводя аналогию между собой и Бланш Кастильской. Она усматривала в этом благое пророчество о будущем Франции и ее детей, веря в непременный триумф своего сына-короля.
Под натиском обстоятельств Екатерина была вынуждена изменить свою политику, отказавшись от уступок, проволочек и прочих дипломатических уловок. В Лонжюмо она уступила, но дальше отступать было нельзя. Гугеноты собирались с силами и ждали подкрепления из-за границы. Колиньи, рассчитывая на помощь Елизаветы Английской, требовал от короля новых уступок, так что выведенный из себя Карл IX воскликнул: «Сегодня они хотят быть равными нам, завтра вознамерятся господствовать над нами, а потом и вовсе вздумают изгнать нас из королевства!» Еще долго он не мог успокоиться, в сердцах повторяя: «Прав был герцог Альба! Эти головы слишком упрямы». Слушая сына, Екатерина старалась успокоить его, как могла, но в глубине души разделяла его мнение. Она уже подготовила заявление, под которым королю оставалось лишь поставить подпись. В этом документе Карл IX выражал свое сожаление по поводу сделанных ранее уступок гугенотам, что ничуть не помогло умиротворить страну, напротив, реформаты упрямо продолжали раздувать смуту. Он требовал, чтобы гугеноты незамедлительно передали под королевскую юрисдикцию все занятые ими крепости. Далее, все кальвинистские проповедники должны были в течение двух недель покинуть пределы Французского королевства. Все религиозные культы, кроме католического, запрещались под страхом конфискации имущества. Государственные чиновники, исповедовавшие кальвинизм, лишались своих должностей — даже канцлер Мишель Лопи-таль вынужден был подать в отставку. В порядке акта милосердия объявлялась амнистия всем гугенотам, которые в течение семи дней сложат оружие.
Время уступок и терпимости прошло, гугенотам объявлялась война до победного конца. А те и не нуждались в ее объявлении. Используя Ла-Рошель как опорную базу, они захватили Ангулем, где устроили резню священников, женщин и детей. Та же участь постигла обитателей Понса, Орильяка и Буржа. Ла-рошельские корсары захватили семь португальских судов, перевозивших миссионеров в Бразилию, и утопили в море всех пассажиров. Колиньи самолично проводил «чистку» аббатств: потехи ради, дабы повеселить свою солдатню, он заставлял монахов вешать друг друга, после чего монастыри подвергались разграблению и сожжению. Бесчинства гугенотов еще больше усилили ненависть к ним католиков, утверждавших, что приверженцы новой религии во имя Небес устроили ад на земле.
Войну против еретиков возглавил не сам Карл IX (королю, внушала ему Екатерина, не подобает воевать с собственным народом), а его брат Генрих. Когда он в сентябре 1568 года повел королевское войско в Пуату, где концентрировались основные силы гугенотов, рядом с ним были его мать, кардиналы Бурбон и Гиз, а главное — маршал Таванн, военному гению которого роялисты и были обязаны своими успехами.
19 октября, когда Екатерина по возвращении в Париж проводила совещание, в зал заседаний вошел Карл IX, чтобы сообщить матери страшную новость: ее обожаемая дочь Елизавета, королева Испании, умерла. Весь двор еще накануне знал об этом, но никто не решался открыть правду королеве-матери. Все знали, что для нее, недавно пережившей тяжелую болезнь и обремененной государственными заботами, весть о кончине дочери послужит страшным ударом. Эту неприятную обязанность пришлось взять на себя самому королю. Екатерине, «Черной королеве», постоянно облаченной в траур, с колыбели познавшей холодное прикосновение смерти, казалось, было не привыкать к ее посещениям, однако известие о кончине дочери, которую она, несмотря ни на что, любила и при расставании с которой пролила искренние слезы, потрясло ее. Она молча покинула безмолвных и неподвижных, точно окаменевших, советников. Однако спустя час возвратилась в зал заседаний и в полном самообладании заняла свое место. Дело прежде всего. Живым — жить, а мертвым — вечная память. 24 октября в Нотр-Дам-де-Пари отслужили заупокойную мессу по Елизавете, королеве Испанской.