Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности

У приблизительно 60 процентов генов, кодирующих белки, промоторы располагаются внутри островков CpG. Когда эти гены активны, уровни метилирования в островках CpG низкие. Островки CpG оказываются высокометилированными только в тех случаях, когда эти гены репрессированы. Разные типы клеток экспрессируют различные гены, поэтому нет ничего удивительного в том, что модели метилирования островков CpG также различаются в клетках разных типов.

В течение некоторого времени не стихали оживленные дискуссии о том, что же должна означать такая взаимозависимость. Это были старые добрые споры о том, что является причиной, а что — следствием. По одной из версий, метилирование ДНК представляет собой, по сути, историческую модификацию — сначала гены были подавлены неким неизвестным механизмом, а затем ДНК стала метилированной. Согласно этой модели, метилирование ДНК было следствием репрессии генов. Представители другой точки зрения доказывали гипотезу о том, что сначала островок CpG стал метилированным, а уже потом это метилирование вызвало репрессию гена. В таком случае именно эпигенетическая модификация является причиной изменений в экспрессии генов. Хотя и сегодня время от времени вспыхивают яростные споры по этому вопросу между конкурирующими лабораториями, подавляющее большинство занимающихся этой темой ученых сходятся во мнении, что данные, накопленные за четверть столетия, прошедшую после опубликования статьи Эдриана Бёрда, свидетельствуют в пользу второй, каузальной версии. В большинстве случаев метилирование островка CpG в начале гена подавляет его.

Эдриан Бёрд продолжил исследования этого процесса. Он показал, что когда происходит метилирование ДНК, она связывает белок, называемый МеСР2 (от английского Methyl CpG binding protein 2 — метил CpG связывающий белок 2)[21]. Однако этот белок не связывает неметилированные мотивы CpG, что должно показаться нам довольно удивительным, если мы вернемся к рисунку 4.1 и задумаемся, насколько похожи метилированные и неметилированные формы цитозина. Ферменты, добавляющие метиловую группу к ДНК, выше уже были названы «шифровальщиками», составителями эпигенетического кода. МеСР2 не привносит какие-либо модификации в ДНК. Роль его состоит в том, чтобы позволить клетке интерпретировать имеющиеся модификации на каком-либо участке ДНК. МеСР2 являет собой пример «дешифровщика», читателя эпигенетического кода.

Когда МеСР2 связывается с 5-метилцитозином в промоторе гена, он одновременно выполняет и другие функции. Он притягивает к себе другие белки, также способствующие подавлению определенного гена[22]. Кроме того, он может остановить связывание транскрипционного механизма ДНК с промотором гена, а это, в свою очередь, останавливает продукцию информационной молекулы мРНК[23]. На участках, где гены и их промоторы очень сильно метилированы, связывание МеСР2 выглядит как часть процесса, при котором этот участок хромосомы почти навсегда перестает функционировать.

ДНК становится невероятно туго закрученной, и механизм транскрипции генов не может получить доступа к парам оснований для создания копий мРНК.

Это одна из причин, по которой метилирование ДНК настолько важно. Помните, мы говорили о том, что возраст нейронов головного мозга 85-летнего человека практически равен возрасту их хозяина? На протяжении восьми с лишним десятилетий благодаря метилированию ДНК некоторые участки генома остаются в чрезвычайно туго сжатом состоянии, что позволяет нейронам полностью подавлять определенные гены. Именно поэтому клетки нашего головного мозга никогда не продуцируют, например, гемоглобин или пищеварительные ферменты.

А как насчет другой ситуации—тех же самых стволовых клеток кожи, которые делятся чрезвычайно часто, но производят при этом всегда только новые клетки кожи, а не клетки каких-либо других типов, например костные? В данном случае, схема метилирования ДНК передается от материнской клетки дочерним клеткам. Когда половинки двойной спирали ДНК разделяются, каждая из них копируется по принципу спаривания оснований, в чем мы убедились в главе 3. На рисунке 4.2 показано,-что происходит, когда такая репликация выполняется на участке, где метилированию подвергается основание Ц в паре CpG.