Эпигенетика. Управляй своими генами

Аберрантное метилирование (основное эпигенетическое изменение, характеризующее новообразования в кишечнике) CpG-островка какого-либо гена-супрессора опухолевого роста может приводить к потере его экспрессии, способствуя инициации и прогрессии опухоли. Причина аберрантного метилирования до сих пор остается неизвестной. Оно может быть вызвано воздействием метилтрансфераз или других хроматин-связывающих белков (Поке и др., 2010).

К настоящему времени обнаружено и идентифицировано большое количество метилированных генов, которые связаны с возникновением онкологических заболеваний. Метилирование может быть сниженным (гипометилирование) и повышенным (гиперметилирование), глобальным (тотальным, распространенным) и локальным (местным). Локальное гиперметилирование, распространяющееся на небольшую часть CpG-динуклеотидов, которые входят в состав CpG-островков, приводит к инактивации (выключению, существенному снижению активности) генов-супрессоров опухолевого роста (генов, подавляющих опухолевый рост) (Ченг и др., 2009). Глобальное гипометилирование в повторяющейся последовательности ДНК нарушает стабильность хромосомы и увеличивает скорость геномных перестроек. Это, в свою очередь, увеличивает вероятность образования опухоли. Потеря глобального (тотального) метилирования генома стала первым эпигенетическим изменением, обнаруженным более 25 лет назад (Гамасоса и др., 1983; Сузуки и др., 2006) и продолжает оставаться одним из наиболее распространенных молекулярных изменений в наши дни, наблюдаемых при раке толстой кишки, желудка, легких, печени, молочной железы, мочевого пузыря, яичников и эндометрия. Кроме того, зачастую существует связь между стадией заболевания и степенью гипометилирования ДНК, что позволяет использовать последнюю в качестве диагностического маркера, а также прогнозировать течение заболевания.

Потеря метилирования (гипометилирование) ДНК происходит во время стадии предрака или во время пренеопластической стадии канцерогенеза (Накагава и др., 2005). Если говорить о стадиях канцерогенеза, описанных ранее, то на стадии инициации и промоции. Уровень гипометилирования ДНК в опухолях выше (на стадии прогрессии), чем на стадиях инициации и промоции. Во время динамики заболевания от нормального состояния до IV стадии опухоли при различных видах рака происходит накопление изменений метилирования. Все это дает основание полагать, что потеря метилирования ДНК при онкологических заболеваниях не является следствием трансформации опухоли, а играет ключевую роль в появлении онкологического заболевания.

Широкомасштабное исследование, проведенное в испанской популяции, показало, что существует ассоциация между гипометилированием ДНК и повышенным риском развития рака мочевого пузыря (Мур и др., 2008).

Поскольку геном млекопитающих состоит из относительно коротких неметилированных доменов, встроенных в матрикс длинных, устойчиво метилированных, то потеря метилирования происходит именно в этих областях генома. Так, деметилирование повторяющихся последовательностей, расположенных в различных отделах хромосом, может быть причиной хромосомных аномалий.

Известно, что при злокачественных новообразованиях происходит гипометилирование некоторых онкогенов. Установлены связи между гипометилированием определенных генов и многими видами рака.