Эпигенетика. Управляй своими генами

Вторая стадия канцерогенеза – промоция, а канцерогенные факторы называются промоторами[26] (или митогенами).

Измененная на первой стадии клетка начинает взаимодействовать с промоторами, в результате этого образуется достаточно много измененных клеток, у которых появляются первые внешние признаки опухоли. Считается, что на этом этапе первичный опухолевый узел, или скопление клеток, не способны к дальнейшему распространению – инфильтрации и метастазированию[27].

Большинство промоторов имеют слабые канцерогенные свойства или даже вообще их не проявляют. В качестве промоторов могут выступать химические соединения, которые поступают извне или образуются внутри организма. Промоторами могут быть некоторые лекарственные препараты, поваренная соль, гормоны, желчные кислоты, факторы роста и т. д. Промоторы способны также быть инициаторами, если их применять в высоких дозах и достаточно долго, а большинство «сильных» канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами. Однако результат от комбинации «инициатор-промотор» в десятки и сотни раз превышает канцерогенные воздействия каждого из факторов, взятых в отдельности. Эффект канцерогенов-мутагенов иногда называют инициирующим, а промоторов – активирующим. Для определенных видов рака существуют специфические промоторы, так, например, для рака молочной железы и матки ими являются эстрогены.

Мутации ДНК в инициированных (измененных) клетках должны стать фиксированными, закрепиться, то есть должны воспроизвестись в клетках-потомках и размножиться. Поэтому для закреплений инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы один цикл пролиферации (деление клеток, за счет которого происходит увеличение объема ткани). В этой быстрорастущей ткани появляется закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутаций в последующих поколениях клеток. Этот процесс отражает суть стадии промоции.

Вторая стадия является обратимой, то есть рак может отступить, как и на первой стадии.

В поздний период промоции в качестве действующих агентов, кроме промоторов, могут быть и другие механизмы регуляции пролиферации клеток, такие как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию (третью стадию канцерогенеза), и др.

Подытожим, что происходит на первых двух стадиях канцерогенеза: воздействие инициатора вызывает мутационную активацию онкогена и/или «выключение» антионкогена, а последующий затем эффект промоторов приводит к усилению пролиферации и интенсивному размножению таких клеток-мутантов. Для этого необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие в строго последовательном сочетании – вначале инициирующих, а затем промотирующих факторов. В случае применения промотора до инициации или когда пауза между воздействием инциатора и промотора слишком велика, опухоль не возникает.

Третья стадия канцерогенеза – прогрессия. Прогрессия характеризуется тем, что в изменившихся в результате мутации клетках возникают дополнительные изменения в структуре генома. Также возникает специфический отбор групп клеток, которые проявляют наибольшую агрессию в отношении организма хозяина, а также имеют большую приспособленность к меняющимся условиям существования. Все это приводит к тому, что на этой стадии опухоль наделена сверхзлокачественными свойствами – она способна к инфильтрации и метастазированию.

Несмотря на то, что все клетки опухоли могут образоваться из одной единственной трансформированной стволовой клетки, они могут на третьей стадии канцерогенеза отличаться друг от друга сильнее, чем дифференцированные клетки соответствующей нормальной ткани.

В ходе роста опухолевые клетки, с одной стороны, автономизируются от организма, но с другой – находятся под постоянным давлением различных факторов отбора, то есть эволюционируют как одноклеточный организм. Именно эволюция клонов, приводящая к их разнообразию и увеличению приспособительной жизнеспособности, а не просто рост и расселение и составляет суть понятия «опухолевая прогрессия».

Растущая опухоль стремится к обогащению такими субклонами, которые «выбивают лишних» в конкурентных межклеточных взаимоотношениях. В этом смысле внутриопухолевая селекция имеет направленный, адаптационный характер, так как проявляется в отборе клеток, наиболее приспособленных к дальнейшему выживанию, росту, инвазии и метастазированию.

Таким образом, в результате многолетней прогрессии процесс из первоначально моноклональной стадии переходит в позднюю, поликлональную, а клетки опухоли ко времени их клинического обнаружения отличаются выраженной гетерогенностью, то есть гено– и фенотипической неоднородностью. Гетерогенность лежит в основе прогрессии, направленной в сторону усиления злокачественных свойств опухоли от плохого к худшему.