Эпигенетика. Управляй своими генами

Одной из модельных систем для изучения нарушения статуса метилирования ДНК является геномный импринтинг. В геноме человека отцовские и материнские гены могут обнаруживать различную активность уже на ранних стадиях развития. В участках генома, подверженных импринтингу (от англ. imprint – отпечаток, запечатление), экспрессируется только одна аллель (аллель – альтернативное состояние гена) – отцовская или материнская. Иными словами, экспрессия импринтированного гена в организме-потомке определяется его родительским происхождением, то есть зависит от того, передается ли он геномом сперматозоида или яйцеклетки. Молекулярные механизмы геномного импринтинга до конца неясны. Однако доказано, что основная роль в регуляции функционирования импринтированных генов принадлежит эпигенетическим (негенным) механизмам. Таким образом, суммируя вышесказанное, можно охарактеризовать геномный импринтинг как один из вариантов эпигенетической наследственности, при котором специфический характер дифференциальной активности генов определяется полом организма, от которого эти гены унаследованы (Баранов В.С., 2007), который избирательно маркирует некоторые локусы (части) гомологичных (парных в соматических клетках) хромосом и выключает экспрессию одного аллеля. Таким образом, в участках генома, подверженных импринтингу, обнаруживается не биаллельная, а моноаллельная экспрессия генов, причем если импринтирован материнский ген, то экспрессируется отцовский аллель и наоборот (Рейк и др., 2001). В основе геномного импринтинга лежат специфические структурно-молекулярные изменения отдельных участков хромосом, происходящие во время формирования мужских и женских половых клеток, которые приводят к стойким функциональным различиям экспрессии гомологичных генов у потомства.

Следует отметить, что за последнее время произошел большой прогресс в идентификации импринтированных генов. Известны около 80 генов, работа которых осуществляется по принципу геномного импринтинга (http://www.geneimprint.com/site/genes-by-species). Предполагается, что число импринтированных генов может достигать 300–500, то есть около 1,5 % от общего числа генов человека.

Большинство импринтированных генов обеспечивает рост и развитие эмбриона и плаценты, а также клеточную пролиферацию после оплодотворения. Большинство (около 70 %) импринтированных генов экспрессируется с отцовской аллели и около 30 % – с материнской. Импринтированные гены обнаружены на многих хромосомах человека. Молекулярной основой поддержания моноаллельной экспрессии генов является в основном дифференциальное метилирование промоторных регионов импринтированных локусов, или регуляторных последовательностей, так называемых центров импринтинга, на разных родительских копиях хромосом. Для метилированного аллеля импринтированного гена характерно отсутствие экспрессии, тогда как неметилированные аллели являются функционально активными (Лебедев c соавт., 2008).

В другой работе (Нономур с соавт., 1997) исследована аллель-специфическая экспрессия гена инсулиноподобного фактора роста (IGF2). Ген IGF2 – это импринтированный ген, транскрибируемый в норме только с отцовской хромосомы. В исследование были включены 22 больных раком почки. Все больные, у которых была обнаружена потеря импринтинга гена IGF2, имели начальную стадию развития опухоли. Повышенная экспрессия этого гена наблюдалась на прогрессирующей стадии развития заболевания. Данные результаты позволяют предполагать, что потеря импринтинга гена IGF2 предрасполагает к медленному прогрессированию опухоли, тогда как его повышенная экспрессия, возможно, способствует более быстрому росту опухоли. Известно также, что гипометилирование явилось причиной потери импринтинга данного гена при колоректальном раке, раке молочной железы (Ито и др., 2008), печени (Танг и др., 2006) и мочевого пузыря (Такаи, 2001); гена H19 – при раке толстой кишки (Ито и др., 2008), легких (Кондо и др., 1995) и гена KCNQ1 – при раке молочной железы, печени и толстой кишки (Сцелфо и др., 2002).

Известно, что более 70 % генов в геноме человека в норме содержат неметилированные CpG-островки в промоторах (Саксонов, 2006), хотя последнее исследование 5549 аутосомных генов с множеством CpG-островков показало, что около 4 % этих генов метилированы и инактивированы при нормальных условиях. Таким образом, если ранее большинство исследователей отмечали значимую роль гиперметилирования промоторов и подавление экспрессии генов при онкологических заболеваниях и недостаточно внимания уделяли пониженному уровню метилирования генов в нормальной ткани, то в настоящее время установлено, что гипометилирование некоторых генов также играет существенную роль в канцерогенезе. Гиперметилирование при онкологических заболеваниях происходит чаще, чем гипометилирование.