Талассемии — это самые обычные в мире моногенные нарушения. Они представляют собой гетерогенную группу нарушений синтеза гемоглобина, вызываемую пониженным уровнем содержания одной или нескольких глобиновых цепей гемоглобина. Дисбаланс синтеза различных глобиновых цепей ведет к аномальному эритропоэзу и тяжелой анемии (Weatherall et al., 2001). Были идентифицированы сотни кодирующих мутаций и мутаций сплайсинга, но именно делеции регуляторных повторностей заострили внимание на том, как изменения в структуре хроматина могут объяснить некоторые подтипы талассемий. Тот факт, что делеции примерно 100 т.о., которые удаляли часть гена ?-глобина, расположенную «вверх по течению» (оставляя ген интактным), вызывали ???-талассемию, помогло идентифицировать участок контроля локуса (LCR), который регулирует экспрессию Р-глобина (Kioussis et al., 1983; Forrester et al., 1990). Меньшие делеции, включающие часть LCR, вызывали ??-талассемию (Curtin etal., 1985; Driscoll etal., 1989). Эти делеции приводили к изменению состояния хроматина в локусе ?-глобина, несмотря на то, что они находились на десятки тысяч пар нуклеотидов «вверх по течению» от кодирующего участка (Grosveld, 1999).
Умственная отсталость, связанная с ломкой Х-хромосомой (OMIM 309550), — это один из наиболее обычных случаев (causes) наследуемой умственной отсталости. Более 60 лет назад Мартин и Белл описали семью, в которой было показано, что умственная отсталость расщепляется как нарушение, сцепленное с Х-хромосомой (Martin and Bell, 1943). В 1969 году Лабе сообщал о сужении на длинном плече Х-хромосомы у некоторых умственно отсталых пациентов мужского пола и у бессимптомных пациентов женского пола (Lubs, 1969). Такой хромосомный вариант был картирован в Xq27.3 и был назван ломкой Х-хромосомой (Harrison et al., 1983). Цитогенетические исследования, особенно те, в которых использовались культуральные среды с дефицитом фолиевой кислоты и тимидина, выявили ломкий сайт в семьях с Х-сцепленной умственной отсталостью; впоследствии эти семьи были диагносцированы как несущие синдром ломкой Х-хромосомы (Sutherland, 1977; Richards et al., 1981). Мужчины с этим синдромом имеют умственную отсталость от умеренной до тяжелой, макроорхидизм, аномалии соединительных тканей, такие как сверхрастяжимость суставов, и большие уши (рис. 23.6) (Hagerman et al., 1984). Ген, отвечающий за синдром ломкой Х-хромосомы,— это ген
Фотография пациента с синдромом ломкой Х-хромосомы, который, помимо умственной отсталости, обладает типичными признаками, а именно выдающимся лбом и большими ушами. Фотография любезно предоставлена доктором Стивеном Уорреном (Dr. Stephen Т. Warren)
Островок CpG в 5’-регуляторном участке