Читаем Эпигенетика полностью

Талассемии — это самые обычные в мире моногенные нарушения. Они представляют собой гетерогенную группу нарушений синтеза гемоглобина, вызываемую пониженным уровнем содержания одной или нескольких глобиновых цепей гемоглобина. Дисбаланс синтеза различных глобиновых цепей ведет к аномальному эритропоэзу и тяжелой анемии (Weatherall et al., 2001). Были идентифицированы сотни кодирующих мутаций и мутаций сплайсинга, но именно делеции регуляторных повторностей заострили внимание на том, как изменения в структуре хроматина могут объяснить некоторые подтипы талассемий. Тот факт, что делеции примерно 100 т.о., которые удаляли часть гена ?-глобина, расположенную «вверх по течению» (оставляя ген интактным), вызывали ???-талассемию, помогло идентифицировать участок контроля локуса (LCR), который регулирует экспрессию Р-глобина (Kioussis et al., 1983; Forrester et al., 1990). Меньшие делеции, включающие часть LCR, вызывали ??-талассемию (Curtin etal., 1985; Driscoll etal., 1989). Эти делеции приводили к изменению состояния хроматина в локусе ?-глобина, несмотря на то, что они находились на десятки тысяч пар нуклеотидов «вверх по течению» от кодирующего участка (Grosveld, 1999).

Таблица 23.3. Выборочные генетические нарушения, влияющие на структуру хроматина в cis-конфигурации

Синдром ломкой Х-хромосомы

Умственная отсталость, связанная с ломкой Х-хромосомой (OMIM 309550), — это один из наиболее обычных случаев (causes) наследуемой умственной отсталости. Более 60 лет назад Мартин и Белл описали семью, в которой было показано, что умственная отсталость расщепляется как нарушение, сцепленное с Х-хромосомой (Martin and Bell, 1943). В 1969 году Лабе сообщал о сужении на длинном плече Х-хромосомы у некоторых умственно отсталых пациентов мужского пола и у бессимптомных пациентов женского пола (Lubs, 1969). Такой хромосомный вариант был картирован в Xq27.3 и был назван ломкой Х-хромосомой (Harrison et al., 1983). Цитогенетические исследования, особенно те, в которых использовались культуральные среды с дефицитом фолиевой кислоты и тимидина, выявили ломкий сайт в семьях с Х-сцепленной умственной отсталостью; впоследствии эти семьи были диагносцированы как несущие синдром ломкой Х-хромосомы (Sutherland, 1977; Richards et al., 1981). Мужчины с этим синдромом имеют умственную отсталость от умеренной до тяжелой, макроорхидизм, аномалии соединительных тканей, такие как сверхрастяжимость суставов, и большие уши (рис. 23.6) (Hagerman et al., 1984). Ген, отвечающий за синдром ломкой Х-хромосомы,— это ген FMR1, который кодирует белок FMRR Наиболее обычный механизм мутации — это экспансия нестабильного некодирующего повтора CGG (Warren and Sherman, 2001). Нормальные аллели содержат 6—60 повторов, премутационные — 60—200, а полная мутация содержит более 200 повторов. Увеличение количества повторов на 5’UTR гена FMR1 представляет собой превосходный пример генетического расстройства, опосредованного изменением структуры хроматина в cis-конфигурации.

Рис. 23.6. Пример генетичесского нарушения, влияющего на хроматин в trans-конфигурации.

Фотография пациента с синдромом ломкой Х-хромосомы, который, помимо умственной отсталости, обладает типичными признаками, а именно выдающимся лбом и большими ушами. Фотография любезно предоставлена доктором Стивеном Уорреном (Dr. Stephen Т. Warren)


Островок CpG в 5’-регуляторном участке FMR1 становится в случае полной мутации аберрантно метилированным после экспансии повторов (Verkerk et al., 1991). Пониженное ацетилирование гистонов на 5’ конце было установлено в клетках пациентов с ломкой Х-хромосомой при сравнении со здоровыми контрольными пациентами (Coffee et al., 1999). В свою очередь, измененные паттерны метилирования ДНК и ацетилирования гистонов приводят к потере экспрессии FMR1, и, соответственно, к потере функции белка FMRP у пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы. Таким образом, эти пациенты имеют первичную генетическую мутацию и вторичную эпигенетическую мутацию.

Перейти на страницу:

Похожие книги

Код Женщины. Как гормоны влияют на вашу жизнь
Код Женщины. Как гормоны влияют на вашу жизнь

Автор этой книги – Алиса Витти, врач, консультант по вопросам здоровья, – страдала от синдрома поликистоза яичников. Сегодня этот диагноз ставят каждой девятой женщине, и медицина может только уменьшить симптомы. Алисе удалось победить болезнь самостоятельно, и теперь она готова помочь другим женщинам. У ее метода есть множество плюсов: с его помощью любая женщина улучшит фертильность, усилит сексуальность, справится с гормональными бурями и приливами, наладит свой цикл, забудет о болезненных менструациях. В книге приводится план питания, учитывающий фазы цикла, даны советы, какая тренировка эффективнее и чем заняться в эти фазы (от уборки до просьбы о повышении на работе). Вы будете жить и действовать согласно гормонам, сможете забеременеть, когда этого захотите. Вы наконец-то будете жить максимально полной жизнью.

Алиса Витти

Зарубежная образовательная литература, зарубежная прикладная, научно-популярная литература / Научпоп / Документальное
Тринадцать вещей, в которых нет ни малейшего смысла
Тринадцать вещей, в которых нет ни малейшего смысла

Нам доступны лишь 4 процента Вселенной — а где остальные 96? Постоянны ли великие постоянные, а если постоянны, то почему они не постоянны? Что за чертовщина творится с жизнью на Марсе? Свобода воли — вещь, конечно, хорошая, правда, беспокоит один вопрос: эта самая «воля» — она чья? И так далее…Майкл Брукс не издевается над здравым смыслом, он лишь доводит этот «здравый смысл» до той грани, где самое интересное как раз и начинается. Великолепная книга, в которой поиск научной истины сближается с авантюризмом, а история научных авантюр оборачивается прогрессом самой науки. Не случайно один из критиков назвал Майкла Брукса «Индианой Джонсом в лабораторном халате».Майкл Брукс — британский ученый, писатель и научный журналист, блистательный популяризатор науки, консультант журнала «Нью сайентист».

Майкл Брукс

Публицистика / Зарубежная образовательная литература, зарубежная прикладная, научно-популярная литература / Прочая научная литература / Образование и наука / Документальное
Империи Древнего Китая. От Цинь к Хань. Великая смена династий
Империи Древнего Китая. От Цинь к Хань. Великая смена династий

Книга американского исследователя Марка Эдварда Льюиса посвящена истории Древнего Китая в имперский период правления могущественных династий Цинь и Хань. Историк рассказывает об особой роли императора Цинь Шихуана, объединившего в 221 г. до н. э. разрозненные земли Китая, и формировании единой нации в эпоху расцвета династии Хань. Автор анализирует географические особенности Великой Китайской равнины, повлиявшие на характер этой восточной цивилизации, рассказывает о жизни в городах и сельской местности, исследует религиозные воззрения и искусство, а также систему правосудия и семейный уклад древних китайцев. Авторитетный китаист дает всестороннюю характеристику эпохи правления династий Цинь и Хань в истории Поднебесной, когда была заложена основа могущества современного Китая.

Марк Эдвард Льюис

Зарубежная образовательная литература, зарубежная прикладная, научно-популярная литература