Эпигенетика

Интересный эпигенетический механизм был предложен для объяснения того, как повтор CGG в гене FMR1 метилируется и впоследствии сайленсируется. Тот факт, что премутационный повтор CGG формирует одиночную и стабильную шпилечную структуру (Handa et al., 2003), наряду с данными о том, что повторы rCGG могут расщепляться Dicer, обусловил возможность того, что обнаружившие экспансию повторы CGG (которые в период раннего развития не метилированы) могут транскрибироваться и что получающаяся в результате РНК образует шпильку, которая может расщепляться Dicer для образования малых некодирующих РНК. Эти молекулы малых РНК связываются с РНК-индуцированным инициатором транскрипционного сайленсинга генов (RITS) и рекрутируют de novo метилтрансферазы ДНК и (или) метилтрансферазы гистонов к 5'UTR гена FMR1, что приводит к полному метилированию повтора CGG и транскрипционной репрессии FMRluo мере развития (Jin et al., 2004а).

FMRP — это селективный РНК-связывающий белок, который содержит два домена КН и бокс RGG. Он связывается с полисомами РНК-зависимым способом посредством информационных рибонуклеопротеиновых частиц и предположительно участвует в супрессирующей трансляции как in vitro, так и in vivo (Laggerbauer et al., 2001; Li et al., 2001). Локализация белка FMRP совместно с и PH К и полирибосомами в дендритных шипиках (dendritic spines) свидетельствует о его роли в регуляции локального белкового синтеза в ответ на стимуляцию синапса (Feng et al., 1997; Weiler and Greenough, 1999; Brown et al., 2001; Darnell et al., 2001, 2005). Были идентифицированы предполагаемые мишени FMRP, которые играют роль в развитии синапса и которые могли бы частично объяснить возникновение фенотипов, связанных с нарушением развития нервной системы (Brown et al., 2001; Darnell et al., 2001).

Некоторые исследования позволяют предположить, что основной механизм, с помощью которого FMRP регулирует трансляцию — это PH К-интерференция (RNAi). Гомолог ломкой Х-хромосомы у дрозофилы (Dfmrl) связывается с Argonaute (ARG02) и с комплексом РНК-индуцированного сайленсинга (RISC), a FMRP млекопитающих взаимодействует с EIF₂C2 и связывается с активностью Dicer (Caudy et al., 2002; Ishizuka et al., 2002; Jin et al., 2004b). Наиболее вероятный механизм, предполагаемый для роли FMRP как супрессора трансляции, состоит в том, что FMRP связывается со специфическими иРНК-лигандами, рекрутирует RISC вместе с miRNAs и облегчает узнавание между miRNAs и иРНК-лигандами (Jin et al., 2004а).

У носителей предмутации ломкой Х-хромосомы (60— 200 повторов) развивается отчетливый нейродегенеративный синдром, характеризующийся тремором и атаксией (Hagerman and Hagerman, 2004). Интересно, что эти предмутации могут индуцировать патогенез на уровне РНК, поскольку присутствуют РНК и белок гена FMR. Исследования на модельных животных предполагают, что РНК, кодируемая повторами CGG, присоединяется к некоторым клеточным белкам, изменяет их функцию, вызывая их накопление (Jin et al., 2003; Willemsen et al., 2003).

Плече-лопаточно-лицевая миопатия