Эпигенетика

Мы ожидаем, что в следующем десятилетии мутации, изменяющие эпигенотип, все больше и больше будут признаваться мутационными механизмами, вызывающими ряд нарушений у человека. Традиционно, идентификация генов, вызывающих заболевания, была сфокусирована на таких расстройствах, при которых семейные случаи или случаи у пациентов с хромосомными аномалиями облегчали позиционное клонирование (positional cloning) гена, ответственного за данное расстройство. Мы оказываемся перед вызовом, когда пытаемся обнаружить мутационную основу для некоторых наиболее обычных и разрушительных расстройств, таких как шизофрения, аутизм и нарушения настроения. Семейные случаи не являются такими уж обычными, очень вероятна генетическая гетерогенность, и последнее, но не менее важное, это то, что генетические данные — особенно частота дискордантности у однояйцевых близнецов — не всегда согласуются с моделью простого менделевского наследования Эти данные, вместе с сильным влиянием факторов окружающей среды на пенетрантность некоторых из этих расстройств, подчеркивают важность изучения эпигеномов при такого рода заболеваниях. Даже такие моногенные расстройства, как синдром Ангелмана, синдром Беквита-Видеманна. синдром Сильвера-Рассела, могут быть вызваны либо геномными мутациями, либо мутациями, которые влияют на эпигенотип и могут быть как унаследованными, так и возникающими de novo Такие молекулярные вариации безусловно будут вскрыты для остальных нарушений у человека. Более того, есть основания предполагать, что эпигенетические мутации, которые будут влиять на транскрипцию, сплайсинг РНК или модификации белков, могут вызывать болезни, поскольку существуют данные, показывающие, что уровни содержания нескольких белков, участвующих в эпигенетической регуляции, строго контролируются и что нарушения этих уровней либо из-за мутаций типа утраты функции, либо из-за дупликаций вызывают расстройства у человека.

Благодарности

Мы благодарим Д-ра Тимоти Бестора, Д-ра Роберта Роллинза и Д-ра Дебору Буркхис за микрофотографию хромосом пациента с ICF синдромом, Д-ра Даниеля Дрисколла за фотографию пациента с синдромом Прадера-Вилли, Д-ра Карлоса Басино за изображение пациента с синдромом Ангелмана. Д-ра Даниеля Глейза за фотографию пациента с синдромом Ретга и Д-ра Стивена Уоррена за фотографию пациента с синдромом ломкой Х-хромосомы. Мы благодарны коллегам из лаборатории Зогби (Zoghbi) за прочтение данной главы и сделанные великолепные предложения. Мы также благодарим бывших и ныне работающих сотрудников лаборатории, которые участвовали в нашей работе над синдромом Ретга, синдромом Прадера-Вилли и синдромом Ангелмана. И последняя по списку, но не последняя по значению, благодарность нашим пациентам с синдромом Ретга, унипарентной дисомией по 7 хромосоме, синдромом Прадера-Вилли, синдромом Ангелмана и аутизмом, и их семьям за то, что они помогли нам прояснить роль эпигенетики в заболеваниях человека. Наша работа была поддержана грантами Национальных институтов здоровья (NIH) (5 Р01 HD040301-05; 5 Р30 HD024064-17; 5 Р01 HD37283); Международной ассоциацией синдрома Ретга; Фондом исследования синдрома Ретга; организацией «Исцели аутизм сейчас»; Фондом Симонса, March of Dimes (12-FY03-43); и Центром Ретга, клиникой «Синяя птица». H.Y.Z. является исследователем в the Howard Hughes Medical Institute. Мы сожалеем, что из-за ограниченности места мы вынуждены были убрать многие важные и значимые ссылки.

Литература

Alarcon J.M., Malleret G., Touzani K., Vronskaya S., Ishii S., Kan-del E.R., and Barco A., 2004. Chromatin acetylation, memory, and LTP are impaired in CBP^+/- mice: A model for the cognitive deficit in Rubinstein-Taybi syndrome and its amelioration. Neuron 42: 947-959.

Amir R.E., Van den Veyver L.B., Wan M., Tran C.Q., Francke U., and Zoghbi H.Y., 1999. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat. Genet. 23: 185-188.

Anway M.D., Cupp A.S., Uzumcu M., and Skinner M.K., 2005. Epigenetic transgenerational actions of endocrine disrupters and male fertility. Science 308: 1466-1469.

Anas J., Alberts A.S.. Brindle P., Claret EX.. Smeal T., Karin M.. Feramisco J., and Montminy M., 1994. Activation of cAMP and mitogen responsive genes relies on a common nuclear factor Nature 370: 226-229.

Am P.H., Williams C.A., Zori R.T., Driscoll D.J., and Rosenblatt D.S., 1998. Methylenetetrahydrofolate reductase deficiency in a patient with phenotypic findings of Angelman syndrome. Am. J. Med. Genet. 77: 198-200.

Bachman K.E., Rountree M.R., and Baylin S.B., 2001 Dnmt3a and Dnmt3b are transcriptional repressors that exhibit unique localization properties to heterochromatin. J. Biol. Chem. 276: 32282-32287.