Эпигенетика

Интригующей чертой RTT является отсроченное постнатальное проявление фенотипов в отсутствие нейродегенерации. Изучение распределения и распространенности МеСР2 выявило, что он определяется в зрелых нейронах, возможно, после формирования синапсов (Shahbazian et al., 2002а; Kishi and Macklis, 2004; Mullaney et al., 2004). Такое распределение предполагает, что нейронная функция МеСР2 играет существенную роль после того, как установились созревание и активности нейронов, и что эта его функция важна для регуляции деятельности нейронов. Начинается идентификация некоторых мишеней МеСР2, но еще предстоит определить, какими именно из этих мишеней опосредуются разнообразные фенотипы RTT (Chen et al., 2003; Martinowich et al., 2003; Horike et al., 2005; Nuber et al., 2005). Исследования с применением клеточного экстракта от пациентов с RTT или экстракта мозга мышей, не имеющих функционального МеСР2, выявили измененный характер ацетилирования гистонов (Wan et al., 2001; Shahbazian et al., 2002b; Kaufmann et al., 2005), что согласуется с предполагаемой ролью данного белка в деацетилировании гистонов, учитывая его взаимодействия с HDACs. Интересно, что удвоение дозы МеСР2 у мышей и человека приводит к прогрессивным постнатальным фенотипам, которые, в сущности, более резко выражены, чем некоторые из фенотипов, обусловленных потерей функции (Collins et al., 2004; Meins et al., 2005; Van Esch et al., 2005). Остается еще проверить, приводит ли увеличение уровней МеСР2 к титрованию ключевых взаимодействующих компонентов и (или) к аберрантной экспрессии его мишеней Стремясь выявить потенциально новые функции МеСР2, Янг с коллегами обнаружили, что МеСР2 взаимодействует с белком 1, связывающимся с Y-боксом (YB-1), — белком, связывающимся с PF1K, и влияющим на сплайсинг (Young et al., 2005). МеСР2 регулирует сплайсинг РНК репортерных минигенов, но, что наиболее важно, он влияет на сплайсинг РНК in vivo, учитывая данные об изменении паттернов сплайсинга РНК в ткани мозга мышей, моделирующих RTT (Young et al., 2005). Важность МеСР2 в эпигенетической регуляции экспрессии нейрональных генов и его влияние на сплайсинг РНК, по-видимому, лежат в основе потери основных вех при развитии и при аномальной неврологической функции при RTT и родственных ему нарушениях.

Сцепленная с Х-хромосомой ?-талассемия, сопровождающаяся умственной отсталостью

Мужчины с синдромом сцепленной с Х-хромосомой ?-талассемией, сопровождающейся умственной отсталостью (ATRX; OMIM 301040), проявляют ?-талассемию, умеренную (до тяжелой) умственную отсталость, бесформенные черты лица, микроцефалию, аномалии скелета и половых органов и, обычно, неспособность к ходьбе. Гетерозиготные пациенты женского пола обычно не имеют симптомов. Мутации в vmzATRX, которые картируются в Xql3, вызывают этот синдром, так же как и совокупность дополнительных фенотипов, включающих в себя разные степени сцепленной с Х-хромосомой умственной отсталости (XLMR), тяжелую MR со спастической параплегией и благоприобретенную в связи с соматическими мутациями ?-талассемию в миело-диспластическом синдроме (ATMDS) (Gibbons et al., 1995, 2003; Villard et al., 1996; Yntemaet al., 2002). Белок ATRX содержит характерный для растений гомеодоменный (PHD-подобный) мотив «цинкового пальца», равно как и ДНК-зависимую АТФазу семейства SNF2. Это, в сочетании с локализацией в перицентромерных гетерохроматиновых доменах и ассоциацией с гетерохроматином la (HP 1а) (McDowell et al., 1999), предполагает, что данный белок играет какую-то роль в ремоделинге хроматина. Мутации в ATRX вызывают даун-регуляцию локуса ?-глобина и аномальное метилирование нескольких высокоповторяющихся последовательностей нуклеотидов, в том числе субтеломерных повторов, специфичного для Y-хромосомы саттелита и рибосомных последовательностей ДНК. Недавние исследования показали, что ATRX необходим для выживания кортикальных нейронов, и это служит намеком на то, что повышенная потеря нейронов может вносить свой вклад в развитие тяжелой умственной отсталости и мышечной спастичности, наблюдаемых у пациентов с мутациями ATRX (Berube et al., 2005).