Эпигенетика

Псевдогипопаратироидизм (РНР, pseudohypoparathyroidism) представляет собой группу фенотипов, являющихся результатом функционального гипопаратироидизма, несмотря на нормальный уровень паратироидного гормона (РТН, parathyroid hormone). Такие пациенты устойчивы к РТН (паратироидному гормону). Существует несколько клинических подтипов — la, lb, 1с, II и наследуемая остеодистрофия Олбрайта (OMIM 103580). Кроме функционального псевдогипопаратироидизма и остеодистрофии эти клинические варианты могут проявлять ряд соматических дефектов и дефектов развития. Гетерогенные с клинической точки зрения фенотипы являются результатом мутаций в гене GNAS1, кодирующем полипептид 1 (G_sa) — белок, обладающий a-стимулирующей активностью и связывающийся с гуанином. GNAS1 картируется в хромосоме 20q 13.2. Локус GNAS1 имеет три альтернативных первых экзона, расположенных «вверх по течению» (экзоны 1А, XL, и NESP55), которые сплайсированы с экзонами 2-13 и производят разные транскрипты, и в случае с NESP55 и XL этот альтернативный сплайсинг продуцирует уникальные белки Около этих экзонов имеются дифференциально метилированные участки, принуждающие NESP55 экспрессироваться исключительно с материнских аллелей, тогда как XL, экзон 1А и антисмысловой транскрипт для NESP55 экспрессируются у отца. Хотя транскрипт, кодирующий белок G_sa, экспрессирован биаллельно, в некоторых тканях, таких как проксимальные почечные канальцы, преимущественно экспрессирована материнская аллель. Сочетание геномных и тканеспецифичных импринтингов объясняет изменчивые фенотипы и эффект происхождения от одного или другого родителя даже для тех мутаций, которые имеют ясный аутосомный доминантный паттерн наследования (Hayward et al., 1998). Следует отметить, что у одного пациента с отцовской UPD участка GNAS1 развилось заболевание по типу lb (Bastepe et al., 2003).

Изучение генотипов и фенотипов этих клинических нарушений показало, что за исключением SRS все остальные геномные нарушения импринтинга (PWS, AS, BWS, и РНР) могут быть вызваны смесью генетических или эпигенетических аномалий, либо возникших de novo, либо унаследованных. Трудно поверить, что такая смешанная генетическая модель заболевания будет оставаться уникальной для этого небольшого набора нарушений. Немногим более десятилетия назад UPD была лишь теоретической возможностью, но сейчас установлено, что она имеет место на многих участках хромосом и приводит к разнообразным заболеваниям и фенотипам, касающимся развития. Одна из задач исследований генетики человека — выявить, какие гены отвечают за те или иные из ассоциированных с UPD фенотипов с целью установить список болезней, которые, вероятно, являются результатом смешанных генетикоэпигенетических механизмов.

3.2. Нарушения, влияющие на структуру хроматина в trans-конфигурации

Значение тонко отлаженной структуры хроматина для здоровья человека выдвинулось на первое место в связи с быстро растущим списком заболеваний человека, вызванных мутациями в генах, кодирующих белки, необходимые для структуры и ремоделинга хроматина. Сами по себе эти нарушения не являются эпигенетическими мутациями, но они изменяют состояния хроматина, являющиеся критическими компонентами эпигенотипа. Значительные различия между фенотипами, так же как тот факт, что едва уловимые изменения в уровне белка или даже консервативная аминокислотная замена могут приводить к заболеванию человека, все эти данные уже дают ключ к проблеме, касающейся строго контролируемой регуляции и взаимодействий белков ремоделинга хроматина. Нарушения, которые влияют на хроматин в trans-конфигурации, являются результатом либо нарушения функции белков, непосредственно участвующих в ремоделинге хроматина (таких, как белок, связывающийся с CREB, или СВР, ЕР300, а также белок, связывающийся с метил-CpG, или МеСР2), либо потери функции белков, участвующих в метилировании ДНК (таких, как de novo ДНК-метилтрансфераза ЗВ. DNMT3B, или метилентетрафолатредуктаза, MTHFR) (табл. 23.2). Нарушение функции любого из этих генов вызывает комплексные мультисистемные фенотипы или неоплазии, благодаря эффектам мисрегуляции экспрессии большого числа генов-мишеней, находящихся «ниже по течению». Вполне возможно, что существует множество заболеваний, которые вызываются мутациями в некодирующих РНК, действующими в trans-конфигурапии, хотя их еще предстоит обнаружить.

Таблица 23.2. Выборочные генетические нарушения, влияющие на структуру хроматина в trans-конфигурации

Синдром Рубинштейна-Тайби