Эпигенетика

Синдром Рубинштейна-Тайби (RSTS, Rubinstein-Taybi syndrome; OMIM 180849) характеризуется задержкой умственного развития, широкими большими пальцами рук и ног, аномалиями лица, врожденными пороками сердца и повышенным риском образования опухолей. Высокая частота конкордантности у монозиготных близнецов, наряду с несколькими случаями передачи от матери к плоду, предполагают, что это заболевание имеет генетическую основу, и что наиболее вероятно аутосомное доминантное наследование. У некоторых пациентов с RSTS были установлены цитогенетические аномалии, включающие 16р13.3 (Tommerup et al., 1992), которые картируются в участке, содержащем ген белка, связывающегося с CREB (CREBBP, или СВР). Гетерозиготные мутации в CREBBP демонстрируют, что гапло-недостаточность СВР вызывает RSTS (Petrij et al., 1995). СВР впервые был описан как коактиватор реагирующего на с АМР белка CREB При повышении внутриклеточных уровней сАМР протеинкиназа А (РКА) перемещается в ядро и фосфорилирует CREB, что приводит к его активации и связыванию его с элементами ответа на количество сАМР (Мауг and Montminy, 2001). СВР — это крупный белок (~250 кДа) с бромодоменом, который, как показано, связывает РКА-фосфорилированный CREB (Chrivia et al., 1993). СВР, в свою очередь, активирует транскрипцию с промотора, содержащего CRE через ацетилирование всех четырех коровых гистонов в соседних нуклеосомах (Ogryzko et al, 1996). Кроме того, СВР взаимодействует непосредственно с основным транскрипционным фактором TFIIIB через участок на своем карбоксильном конце (Anas et al., 1994; Kwok et al., 1994). Функциональный анализ in vitro одной из миссенс-мутаций СВР (замена Arg-1378 на пролин), вызывающей RSTS, выявил, что эта мутация подавляет гистон-ацетилтрансферазную (HAT) активность СВР (Murata et al., 2001). Эти данные, в сочетании с тем, что мыши, гаплонедостаточные по СВР, имеют ослабленную память и обучаемость, измененную синаптическую пластичность и аномальное ацетилирование хроматина, поддерживают вывод о том, что ослабленная НАТ-активность СВР — это главная причина RSTS фенотипа (Alarcon et al., 2004). В соответствии с ролью, которую играет в заболевании понижение НАТ-активности, находится недавнее открытие того, что мутация во втором гене, рЗОО, кодирующем эффективную HAT и транскрипционный коактиватор, вызывает некоторые случаи RSTS (Roelfsema et al., 2005). Выявление того, что некоторые дефекты синаптической пластичности, как и недостатки обучаемости и памяти у СВР " мышей, могут быть ревертированы с помощью ингибиторов деацетилазы гистонов (HDAC) (Alarcon et al., 2004), вызывает вопрос о том, может ли лекарственная терапия, использующая эти реагенты, устранить некоторые ментальные проблемы при RSTS.

Синдром Рэтта

Синдром Рэтта (RTT, Rett syndrome; OMIM 312750) — это доминантное сцепленное с Х-хромосомой постнатальное нарушение развития и нервной системы, характеризующееся двигательными аномалиями, атаксией, припадками, бесцельными движениями рук и речевой регрессией (Hagberg et al., 1983). RTT классифицируется no DSMIV как одно из нарушений, входящих в разряд аутизма (ASD, autistic spectrum disorder), и имеет три основные общие с ASD черты: оба заболевания проявляются постнатально, часто после периода внешне нормального развития, оба нарушают социальное и речевое развитие и оба сопровождаются необычными стереотипными движениями кистей или рук (рис. 23.5а). Хотя RTT — это в подавляющем большинстве случаев (>99%) спорадическое заболевание, обнаружение небольшого числа семей, в которых ген передается по материнской линии, предполагает, что оно имеет генетическую основу. Такие семьи, наряду с тем фактом, что RTT, как правило, наблюдается у особей женского пола, а женщины облигатные носители могут не иметь симптомов, привело к гипотезе, что RTT это доминантное нарушение, сцепленное с Х-хромосомой. С помошью метода «Ап exclusion mapping strategy» ген RTT был локализован в Xq27-qter, и анализ генов-кандидатов (candidate gene analysis) на эту роль указал на ген, кодирующий белок 2, связывающийся с метил-CpG (/МЕСР2), как на ген, вызывающий данное заболевание (Amiretal., 1999).

^{Рис. 5. Генетические нарушения, влияющие на хроматин в cis-конфигурации}