Эпигенетика

^{(а) Эта фотография пациента с синдромом Рэтта иллюстрирует необычные стереотипные движения рук, жевательные движения и аномальную осанку. Фото любезно предоставлено Д-ром Даниэлем Г . Глэйзом (Dr. Daniel G. Glaze), (б) Микрофотографии хромосом пациента с ICF , любезно предоставленные Д-рами Тимоти Г. Бестором, Робертом А. Роллинсом и Деборой Буркхис (Drs. Timothy Н. Bestor, Robert A. Rollins, and Deborah Bourc'his.)}

Обнаружение того, что мутации в МЕСР2 являются основной причиной RTT, служит молекулярным свидетельством наличия связи между RTT и аутизмом. Сейчас известно, что мутации в МЕСР2 вызывают широкий спектр фенотипов у женщин, в том числе неспособность к обучению, обособленное (isolated) замедленное умственное развитие, синдром, похожий на синдром Ангелмана и ASD. Паттерны инактивации Х-хромосомы (XCI) — это главные молекулярные детерминанты данной клинической изменчивости. Женщины с мутациями в МЕСР2 и со сбалансированным паттерном XCI, как правило, страдают классическим RTT, за исключением нескольких гипоморфных аллелей. Женщины с несбалансированными паттернами XCI, благоприятствующими аллели дикого типа, в типичном случае имеют более мягкие фенотипы (Wan et al., 1999; Carney et al., 2003). Мужчины с мутациями MECP2 проявляют более широкий спектр фенотипов, чем женщины, благодаря их гемизиготности по данному локусу. Мутации, вызывающие RTT, как правило, вызывают летальность новорожденных, если только пациент мужского пола не является мозаиком по мутациям или не имеет кариотипа XXY — в этом случае все фенотипы, наблюдаемые у женщин, наблюдаются также и у таких мужчин (Zeev et al., 2002; Neul and Zoghbi, 2004). С другой стороны, у мужчин с гипоморфными аллелями, которые фенотипически едва проявляются у женщин, развиваются любые сочетания признаков, включая умственную отсталость, припадки, треморы, увеличенные семенники, маниакальную депрессию или шизофрению (Meloni et al., 2000; Couvert et al., 2001).

MeCP2 был идентифицирован на основании его способности связываться с симметрично метилированными динуклеотидами CpG (Lewis et al., 1992). Он локализуется в гетерохроматине и действует как репрессор транскрипции, зависимый от метилирования (Nan et al., 1997). МеСР2 связывается с метилированной ДНК через ее метил-CpG-связывающий домен и взаимодействует с корепрессорами Sin3A и HDACs через свой домен транскрипционной репрессии. МеСР2 также ассоциируется с Brahma — компонентом комплекса SWI-SNF ремоделинга хроматина (Harikrishnan et al., 2005).