Эпигенетика

Wijmenga C., Hewitt J.E., Sandkuijl L.A., Clark L.N., Wnght T.J., Dauwerse H.G., Gruter A.M., Hofker M.H., Moerer P., Williamson R., et al., 1992. Chromosome 4q DNA rearrangements associated with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Nat. Genet. 2: 26-30.

Willemsen R., Hoogeveen-Westerveld M., Reis S., Holstege J., Severij-nen L.A., Nieuwenhuizen I.M.. Schrier M., Van Unen L., Tassone E., Hoogeveen A.T., et al., 2003. The FMR1 CGG repeat mouse displays ubiquitin-positive intranuclear neuronal inclusions; implications for the cerebellar tremor/ataxia syndrome. Hum. Mol. Genet. 12: 949-959.

Wolff G.L., Kodell R.L., Moore S.R., and Cooney C.A., 1998. Maternal epigenetics and methyl supplements affect agouti gene expression in A^?? mice. Faseb J. 12: 949-957.

Xu G.L., Bestor T.H., Bourc’his D., Hsieh C.L., Tommerup N, Bugge M.. Hulten M.. QuX., Russo J.J.. and Viegas-Pequignot E., 1999. Chromosome instability and immunodeficiency syndrome caused by mutations in a DNA methyltransferase gene. Nature 402: 187-191.

Yntema H.G., Poppelaars F.A., Derksen E., Oudakker A.R., van Roos-malen T, Jacobs A., Obbema H., Brunner H.G., Hamel B.C., and van Bokhoven H., 2002. Expanding phenotype of XNP mutations: Mild to moderate mental retardation. Am. J. Med. Genet. 110: 243-247.

Young J.I.. Hong E.P., Castle J., Crespo-Barreto J.. Bowman A.B., Rose M.F., Kang D., Richman R., Johnson J.M., Berget S., and Zoghbi H.Y., 2005. Inaugural article: Regulation of RNA splicing by the methylation-dependent transcriptional repressor methyl-CpG binding protein 2. Proc. Natl. Acad. Sci. 102: 17551-17558.

Zeev B.B., Yaron Y, Schanen N.C., Wolf H., Brandt N., Ginot N., Shomrat R., and Orr-Urtreger A., 2002. Rett syndrome: Clinical manifestations in males with MECP2 mutations. J. Child Neurol. 17: 20-24.

Глава 24. Эпигенетические детерминанты при раковых заболеваниях

Stephen В. Baylin¹ и Peter A. Jones²

¹Cancer Biology Program, The Sidney Kimmel Cancer Center; Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland 21231

²Department of Urology Biochemistry and Molecular Biology, USC/Norris Comprehensive Cancer Center, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, California 90089-9181

Общее резюме

Рак вызывается наследуемым нарушением регуляции генов, которые определяют, когда клетки делятся, погибают и перемещаются из одной части тела в другую. В процессае канцерогенеза гены могут становиться активированными таким образом, что усиливают пролиферацию клеток или предотвращают клеточную гибель, или, наоборот, гены могут инактивироваться так, что они не могут более сдерживать эти процессы. Первый класс генов называется «онкогены», а второй — гены-суппрессоры опухолей («tumor suppressor genes»). Между этими двумя классами генов существует взаимодействие, которое и приводит к образованию раковой опухоли.

Гены могут инактивироваться как минимум тремя способами, включающими в себя (1) возможную мутацию гена, делающую его неспособным выполнять свою функцию, (2) полную утрату гена, что, таким образом приводит к неспособности его нормально работать и (3) ген. который не мутировал и не был утрачен, может быть наследственно выключен вследствие эпигенетических изменений. Такой эпигенетический сайленсинг может включать в себя модификации гистонов, связывание белков-репрессоров и неправильное метилирование остатков цитозина (С) в СрС-мотивах, которые находятся внутри контрольных участков, управляющих экспрессией генов.

В данной главе делается акцент на на этом третьем пути. Основные молекулярные механизмы, отвечающие за поддержание «молчащего» состояния, довольно хорошо понятны, что и представлено в этой книге. Далее, мы также знаем, что эпигенетический сайленсинг имеет важное значение для профилактики, диагностики и терапии раковых заболеваний. В нашем распоряжении сейчас имеются лекарства, одобренные американской FDA, которые могут ревертировать эпигенетические изменения и восстановить генную активность в раковых клетках. Поскольку изменения в метилировании ДНК можно анализировать с высокой степенью чувствительности, многие стратегии в ранней диагностике раковых заболеваний базируются на выявлении изменений в метилировании ДНК. Поэтому возможности эпигенетики в исследованиях, диагностике, профилактике и лечении рака у человека, являются совершенно исключительными.

1. Биологическая основа раковых заболеваний