Эта секта, страстно утверждавшая, что во Христе есть только одна природа, стала почти столь же многочисленной в Египте, как и католики. В Александрии они были настолько развиты, что в свою очередь разделились на ортодоксальных и гетеродоксальных монофизитов; эти фракции сражались на улицах, а их женщины присоединялись к ним, бросая ракеты с крыш. Когда вооруженные силы императора поставили католического епископа на престол Афанасия, прихожане встретили его первую проповедь залпом камней и были зарублены на месте имперскими солдатами. Пока католицизм контролировал александрийский епископат, ересь распространилась по всей деревне; крестьяне игнорировали указы патриарха и приказы императора, и Египет был наполовину потерян для империи за столетие до прихода арабов.
В этом вопросе, как и во многих других, настойчивая Феодора одержала верх над колеблющимся Юстинианом. Она затеяла интригу с Вигилием, римским дьяконом, чтобы сделать его папой, если он пойдет на уступки монофизитам. Папа Сильверий был удален из Рима Белисарием (537) и сослан на остров Пальмария, где вскоре умер от жестокого обращения; Вигилий же стал папой по приказу императора. Приняв мнение Феодоры о том, что монофизитство не может быть подавлено, Юстиниан попытался умиротворить его последователей в документе имперского богословия, известном как «Три главы». Он вызвал Вигилия в Константинополь и призвал его подписаться под этим заявлением. Вигилий неохотно согласился, после чего африканское католическое духовенство отлучило его от церкви (550); он отозвал свое согласие, был сослан Юстинианом на скалу в Проконнесе, снова согласился, получил разрешение вернуться в Рим, но умер по дороге (555). Никогда еще император не предпринимал столь открытой попытки доминировать над папством. Юстиниан созвал экуменический собор в Константинополе (553); на нем почти не было западных епископов; собор утвердил формулы Юстиниана, западная церковь их отвергла, и восточное и западное христианство на столетие возобновили раскол.
В конце концов смерть победила во всех спорах. Кончина Феодоры в 548 году стала для Юстиниана самым тяжелым из многих ударов, сломивших его мужество, ясность и силу. Ему было шестьдесят пять лет, он ослабел от аскетизма и постоянных кризисов; он оставил управление страной подчиненным, пренебрег обороной, которую с таким трудом построил, и предался богословию. Сто бедствий омрачили оставшиеся семнадцать лет, в течение которых он пережил самого себя. Особенно частыми в это царствование были землетрясения; дюжина городов была почти стерта с лица земли, а их восстановление истощило казну. В 542 году пришла чума, в 556-м — голод, в 558-м — снова чума. В 559 году гунны Котригура перешли Дунай, разграбили Мезию и Фракию, взяли тысячи пленников, насиловали матрон, девственниц и монахинь, бросали собакам младенцев, рожденных пленными женщинами в походе, и продвинулись к стенам Константинополя. Испуганный император обратился к великому полководцу, который так часто спасал его. Белисарий был стар и немощен, но все же надел доспехи, собрал 300 ветеранов, сражавшихся с ним в Италии, набрал несколько сотен необученных людей и вышел навстречу 7000 гуннов. Он расположил свои силы с присущей ему предусмотрительностью и умением, спрятав 200 своих лучших воинов в прилегающих лесах. Когда гунны двинулись вперед, эти люди обрушились на их фланг, а Белисарий встретил атаку во главе своей маленькой армии. Варвары повернули и бежали, но ни один римлянин не был смертельно ранен. Население столицы жаловалось, что Белисарий не преследовал врага и не привел в плен вождя гуннов. Ревнивый император выслушал завистливые клеветы на своего полководца, заподозрил его в заговоре и приказал уволить своих вооруженных помощников. Белисарий умер в 565 году, и Юстиниан конфисковал половину его имущества.
Император пережил генерала на восемь месяцев. В последние годы жизни его увлечение теологией принесло странные плоды: защитник веры стал еретиком. Он объявил, что тело Христа нетленно и что человеческая природа Христа никогда не подвергалась никаким недостаткам и оскорблениям смертной плоти. Духовенство предупредило его, что если он умрет в этом заблуждении, то его душа «будет предана пламени и будет гореть там вечно».27 Он умер нераскаянным (565), прожив восемьдесят три года и процарствовав тридцать восемь.