До 1520 г. большинство крупных островов Вест-Индии были уже исследованы, и на них поселилось значительное количество испанцев, особенно на Эспаньоле и Кубе. Эти колонисты привезли с собой крупный рогатый скот и лошадей; в будущем они стали привозить и негров из Западной Африки, чтобы заменить ими сокращающуюся численность местных жителей – индейцев араваков, и создавали латифундии, основанные на труде рабов, или становились золотоискателями. Их поселения были неспокойными и непостоянными. Многие колонисты были солдатами, прошедшими войны с маврами или в Италии (с французами и др.). Для них не было подходящей работы в Испании, но и в Новом Свете они не предполагали работать. Такие переселенцы селились там ненадолго, а потом бросали свои владения, чтобы проверить слухи о найденной золотой жиле, или потому, что нехватка рабочих рук делала жизнь тяжелой, или просто от скуки и нежелания сидеть на одном месте. Из их числа и вербовали первых конкистадоров и колонистов для отправки на материк.
Берега Дарьенского залива первым в 1500 г. посетил Родриго де Бастидас со старым лоцманом и картографом Колумба Хуаном де ла Косой. В 1504 г. де ла Коса провел более тщательное исследование, и, основываясь на его донесениях, корона решила санкционировать поселение на материке. Несмотря на протесты Диего Колумба, сына и наследника адмирала, были выданы две лицензии: одна – Диего де Никуэсе на заселение Верагуа, а другая – Алонсо де Охеде на заселение северного побережья современной Колумбии. Две экспедиции, вышедшие в море в 1509 г., насчитывали вместе свыше тысячи человек, но голод, болезни и отравленные стрелы вскоре убили большинство. Это была самая тяжелая потеря, которую понесли испанцы в Америке на тот момент. В конечном счете с Эспаньолы прибыло подкрепление с королевским чиновником Мартином Фернандесом де Энсисо в качестве командующего. Но командование перешло по общему согласию к популярному сорвиголове Васко Нуньесу де Бальбоа. У Бальбоа было преимущество: он знал здешние места, так как плавал с Бастидасом в 1500 г. Он был решительным, беспринципным и беспристрастным человеком. Он отправил Никуэсу с несколькими людьми на произвол судьбы тонуть на негодном судне и взял на себя командование всем предприятием, имея 300 человек. Бальбоа был первым великим конкистадором Американского континента, и Овьедо, хорошо знавший его, убедительный свидетель его храбрости и таланта. Помимо того, что Бальбоа возглавил экспедицию к побережью Тихого океана, он освоил побережье Дарьенского залива, добился господства над индейцами, обитавшими на перешейке, сочетая силу, страх, умиротворение и власть, собрал с них большое количество продовольствия и золота, но в то же время он заставлял своих соотечественников думать о будущем: строить дома и сажать сельскохозяйственные культуры. И как первооткрыватель, и как один из создателей империи, Бальбоа имел большие заслуги перед своими товарищами и королем. Однако, подобно Колумбу – на которого он больше ничем не был похож, он пострадал от наветов своих врагов, возвратившихся в Испанию. Король по вполне понятным причинам был озабочен потерей Никуэсы и Хуана де ла Косы (погибшего от отравленных стрел индейцев в 1510 г.) и с негодованием отнесся к публичному оскорблению своей власти в лице Энсисо. Первым королевским губернатором Дарьена, назначенным в 1513 г. (прибыл из Испании 29 июня 1514 г.), был не Бальбоа, а Педро Ариас де Авила, которого его современники называли