Ген. Очень личная история

У 617 детей удалось обнаружить мутации, которые не встречались ни у одного из родителей. В среднем на каждого ребенка приходилось по одной мутации, хотя у некоторых их было больше. Около 80 % мутаций фиксировали на хромосоме, полученной от отца, и возраст отца был существенным фактором риска. Это наводило на мысль о появлении мутаций в ходе сперматогенеза, причем чаще у пожилых мужчин. Многие из этих мутаций предсказуемо затрагивали гены, влияющие на синаптические контакты нейронов и развитие нервной системы. Хотя в этих 617 случаях сотни мутаций возникли в сотнях генов, иногда один и тот же ген мутировал в нескольких разных семьях, что значительно повышало вероятность его связи с заболеванием[1124]. Эти мутации по определению были спорадическими, de novo – то есть возникшими при зачатии ребенка. Спорадическая шизофрения может быть следствием изменений в развитии нервной системы, вызванных изменениями в генах, которые обеспечивают это развитие. Интересно, что многие гены, отмеченные в этом исследовании, были вовлечены и в развитие спорадического аутизма и биполярного расстройства[1125].

Но что насчет генов наследственной шизофрении? На первый взгляд может показаться, что найти гены для наследственной формы легче. Шизофрения, которая обитает внутри семьи, будто лезвием прорезая себе путь сквозь поколения, во-первых, встречается чаще, плюс таких пациентов легче находить и отслеживать. Но, возможно, парадоксальным образом, идентифицировать гены комплексных наследственных заболеваний на поверку оказывается куда сложнее. Найти ген, вызывающий спорадическую разновидность шизофрении, – это как найти иголку в стоге сена. Вы сравниваете два генома, стараясь обнаружить крошечные различия, и при достаточных вычислительных мощностях и объеме данных такие различия, как правило, отлавливаются. Но искать множественные генные вариации, вызывающие наследственное заболевание, – это как искать сено в стоге сена. Какие части «стога» – то есть какие комбинации генных вариаций – увеличивают риск, а какие остаются невинными наблюдателями? У родителей и детей части геномов естественным образом оказываются общими, но какие из этих общих участков отвечают за наследование заболевания? Первая часть задачи – «выделить аномалии» – требует вычислительной мощности, вторая – «восстановить сходства» – требует концептуальной изощренности.

Невзирая на затруднения, генетики начали систематическую охоту на такие гены, вооружившись комбинацией генетических методов. Анализ сцепления применяли, чтобы определить физическое положение подозреваемых генов на хромосомах; масштабный поиск ассоциаций – чтобы установить гены, идущие рука об руку с заболеванием; секвенирование нового поколения – чтобы идентифицировать гены и мутации. Анализ генома дает нам основания считать, что по крайней мере 108 генов[1126] (или, скорее, генетических областей) связаны с шизофренией – хотя «в лицо» мы знаем только нескольких подозреваемых[1127]. Примечательно, что ни один из генов не несет определяющего риска. Отличие от рака молочной железы здесь очевидно. Конечно, в развитии наследственного рака груди участвуют разные гены, но какие-то из них, вроде BRCA1, достаточно влиятельны, чтобы определять риск (хоть мы и не можем предсказать, когда возникнет опухоль у конкретной женщины с мутантным BRCA1, риск получить заболевание в течение ее жизни составит 70–80 %). У шизофрении, судя по всему, нет схожих по мощности движущих или прогностических факторов. «Это множество небольших, вполне обычных[1128] генетических эффектов, рассеянных по всему геному, – писал один исследователь. – Здесь задействовано множество разных биологических процессов».

Таким образом, семейная шизофрения (как и обычные свойства человека вроде интеллекта или темперамента) в высокой степени наследственна, но наследуется лишь с умеренной частотой. Другими словами, гены – носители наследственности – критически важны для развития недуга в будущем. При определенной комбинации аллелей риск заболеть шизофренией крайне велик: отсюда и поразительно высокая конкордантность у однояйцевых близнецов. С другой стороны, передача такой патологии между поколениями – процесс сложный. Из-за того, что родительские гены перемешиваются в каждом поколении, вероятность унаследовать тот самый набор генетических вариаций от отца или матери резко снижается. В некоторых семьях, должно быть, таких вариаций немного, но их эффект силен (это объясняет повторную, устойчивую в поколениях заболеваемость). В других семьях эффекты генов могут быть слабее и для их проявления может требоваться более интенсивное воздействие модификаторов и триггеров (это объясняет нечастое наследование). А в третьих семьях один-единственный ген случайно мутирует в сперматозоиде или яйцеклетке до зачатия, и при высокой пенетрантности мутаций мы наблюдаем случаи спорадической шизофрении[1129].