Ген. Очень личная история

Каким должен быть генетический тест на шизофрению и что нужно для его разработки? Первым делом необходимо составить перечень всех задействованных генов – и это гигантский проект для человеческой геномики. Но даже такого перечня будет недостаточно. Генетические исследования ясно показывают, что некоторые мутации должны действовать совместно с другими мутациями, чтобы вызвать заболевание. Потому нам понадобится выявить комбинации генов, определяющие фактический риск.

На следующем этапе предстоит разобраться с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Важно понимать значение этих понятий в контексте исследований, основанных на секвенировании генов. Когда вы секвенируете геном ребенка с шизофренией (или с любым другим генетическим заболеванием) и сравниваете его с геномами здоровых сиблингов или родителей, вы задаете вопрос «Чем ребенок с диагностированной шизофренией генетически отличается от „нормальных“ детей?». При этом вы не задаете вопроса «Если у ребенка есть мутантный ген, то какова вероятность, что у него разовьется шизофрения или биполярное расстройство?».

Разница между этими вопросами критически важна. Генетика человека становится все более искусной в создании того, что можно описать как «обратный каталог» – зеркало заднего вида – генетических расстройств: зная, что у ребенка есть синдром, мы спрашиваем, какие гены мутировали. Но для того чтобы оценить пенетрантность и экспрессивность, мы должны составить и «прямой каталог»: если у ребенка есть мутантный ген, то какова вероятность, что у него разовьется синдром? Каждый ли ген в полной мере предсказывает риски? Может ли одна и та же генетическая вариация или комбинация порождать совершенно разные фенотипы – шизофрению у одного, биполярное расстройство у другого, относительно мягкую гипоманию у третьего? Необходимы ли каким-то сочетаниям вариаций другие мутации или триггеры, чтобы довести риск до крайности?

В этой диагностической задаче есть еще один, финальный кульбит, и для его иллюстрации позвольте мне рассказать историю. Одним вечером 1946 года, за несколько месяцев до своей смерти, Раджеш вернулся из колледжа с заковыристой задачкой, математической головоломкой. Младшие братья набросились на нее, передавая друг другу, словно арифметический футбольный мяч. Ими двигали братское соперничество, хрупкая подростковая гордость, упорство беженцев, страх потерпеть неудачу в городе, не прощающем ошибок. Я живо представляю себе, как эта троица – 21 год, 16 и 13 – разбрелась по трем углам тесной комнатушки, как каждый прокручивал в голове фантастические решения, атаковал проблему со своей особенной стратегией. Мой отец – хмурый, целеустремленный, упрямый, методичный, но не испытывающий вдохновения. Джагу – незаурядный, уклончивый, креативный, но лишенный самодисциплины. Раджеш – основательный, вдохновенный, дисциплинированный, частенько заносчивый.

Наступила ночь, а головоломка все не поддавалась. Около 11 вечера братья начали друг за другом погружаться в сон. Только Раджеш не спал всю ночь. Он блуждал по комнате, набрасывая возможные варианты решения. К рассвету задачка наконец капитулировала. Утром Раджеш изложил решение на четырех листах бумаги и оставил их у ног одного из своих братьев.

Это та часть истории, которая запечатлена в мифах и легендах моей семьи. О том, что было дальше, известно не столь отчетливо. Годы спустя отец рассказывал мне об ужасной неделе, последовавшей за этим эпизодом. Первая бессонная ночь Раджеша сменилась второй, а затем и третьей. Эти ночные бдения спровоцировали у него вспышку острейшей мании. А может, сначала появилась мания, подстегнувшая всенощный марафон по решению задач. Так или иначе, но на следующие несколько дней он куда-то исчез. На поиски отправили его брата Ратана, и Раджеш силой был возвращен домой. Моя бабушка, надеясь пресечь будущие приступы на корню, изгнала из дома все головоломки и игры (она сохранит подозрительное отношение к играм на всю жизнь. Будучи детьми, мы жили под удушающим мораторием на игры в доме). Для Раджеша тот эпизод стал прообразом будущего – первым из многочисленных подобных приступов, которым суждено было случиться.

Абхед, «неделимое» – так мой отец называл наследственность. Популярная культура издавна взращивала образ «сумасшедшего гения», чья психика, расколотая на гениальность и безумие, перескакивает из одного состояния в другое по щелчку переключателя. Но у Раджеша не было переключателя. Не было раскола и переходов, не было никакого маятника. Магия и мания жили бок о бок, как граничащие королевства без визового режима: они были частями одного целого – неделимого.