Раздел генетики, изучающий механизмы изменения экспрессии генов или фенотипа клетки без влияния на последовательность ДНК, называется эпигенетикой. У этой науки очень точное название, переводящееся как «на генетике» (греческое «эпи-» указывает пребывание на чем-то, поверх чего-то).
На генетике! Как метко выразился британский биолог Питер Медавар: «Генетика предполагает, а эпигенетика располагает». Природа может «писать» какие угодно коды, но все зависит от того, как именно эти коды будут реализованы.
Интриганка-эпигенетика, как и положено интриганам, держится в тени. Все знают о генах и мутациях, но только посвященным ведомо, что можно творить с этими генами для того, чтобы добиться своего.
А творить можно много чего. «Инструментов», то есть механизмов, у эпигенетики много. И, вдобавок постоянно открываются новые.
Помните, мы с вами говорили о деактивации второй Х-хромосомы у женщин? Об «упаковке» ее в половой хроматин – тельце Барра? Это один из механизмов эпигенетики, который называется ремоделированием хроматина. Хроматин представляет собой комплекс ДНК с белками. Чем компактнее упакована молекула ДНК в хроматине, тем меньше информации с нее считывается. Если свернуть молекулу в тугой клубок – тельце Барра, – то вообще ничего нельзя будет считать. А то бы у женщин были крупные проблемы, ведь для нормальной жизнедеятельности человеческого организма нужна всего одна Х-хромосома (и мужчины тому доказательство).
Другой метод – это метилирование ДНК, присоединение метильной группы – CH3 к азотистому основанию цитозину, входящему в состав молекул ДНК. В результате образуется метилцитозин или, если точнее, то 5-метилцитозин. Метильная группа замещает (заменяет) один из атомов водорода в молекуле цитозина.
Присоединение метильной группы к цитозину осуществляет фермент ДНК-метилтрансфераза.
Помните, мы говорили о промоторах – «стартовых площадках» на молекуле ДНК, откуда начиналось считывание генетических кодов? Так вот, метилирование цитозина на промоторном участке препятствует считыванию информации с данного гена, выводит ген «из оборота» до тех пор, пока под действием ферментов-деметилаз не произойдет обратный процесс – деметелирование цитозина.
Примерно один процент наших генов постоянно «выведен из оборота» посредством метилирования цитозина на их промоторах. Если же «считать на цитозин», то есть подсчитать количество метилированного цитозина в нашей суммарной ДНК, то оно будет равно примерно 5 %.
Кстати говоря, все эпигенетические методы в той или иной степени участвуют в процессе старения. Регуляция экспрессии генов – важная составная часть этого процесса. В процессе старения количество метилированного цитозина уменьшается, происходит так называемое возрастное деметилирование ДНК. Снижая интенсивность этого процесса, можно замедлять старение организма (пока что только теоретически, но от теории до практики, как известно, всего один шаг). Управление метилированием ДНК позволит предотвращать или лечить многие заболевания. Так, например, «выведение из оборота» генов KLF14, FHL2 и GNPNAT1 значительно снижает риск развития сахарного диабета второго типа[37].
Метилирование ДНК – относительно простой процесс, как для изучения, так и для управления им. Так что перспективы перед лечебным метилированием, как и перед всей медицинской генетикой, которой будет посвящена семнадцатая глава, открываются широчайшие. В идеале, до которого наука когда-нибудь дорастет профилактика всех заболеваний будет осуществляться еще во внутриутробном периоде путем подавления или же активации определенных генов. Ах, как хорошо…
Помечтали – и будет. Пойдем дальше.
Третий метод эпигенетического управления – модификация гистонов, ядерных белков, участвующих в упаковке молекул ДНК и в эпигенетической регуляции (эпигенетической, заметьте, регуляции!) таких процессов, как транскрипция, репликация и репарация.
О транскрипции и репликации мы с вами уже говорили, а вот о репарации – нет. Но ничего, сейчас исправим это упущение. Репарацией[38] называется процесс ликвидации повреждений в молекулах ДНК, возникающих на протяжении жизни клетки. Если парочка атомов случайно отщепилась или, скажем, разрыв молекулы произошел, то трудяги-гистоны сразу же начинают ремонтные работы.
Терминальная (концевая) часть гистона представляет собой «паспорт» белка, его код, записанный сочетанием двадцати аминокислот. Изменяя этот код, можно влиять на все процессы, происходящие с участием гистонов, начиная от упаковки молекул ДНК в хроматин и заканчивая… А вот где заканчиваются полномочия гистонов, пока еще неясно. Их детальным изучением ученые занялись примерно два десятка лет назад, а с научной точки зрения это весьма маленький срок. Особенно в такой «кропотливой» науке, как генетика. Не исключено, что в конечном итоге гистоны окажутся в ответе за все-все-все, что происходит с ДНК и РНК. Во всяком случае, способность некоторых гистонов повышать вероятность метилирования ДНК уже доказана.
Как можно изменить код гистона?