Геном

Не вполне понятна зависимость развития инфекции от дозы зараженного материала. Чем больше дефектных при­онов вводили в мышь в экспериментах, тем быстрее разви­валось заболевание. Но скорость и вероятность возникно­вения заболевания зависели также от числа копий гена PEP в геноме мыши.

На вероятность возникновения заболевания также ока­зывает влияние гетерозиготность генотипа. Например, если в одной копии гена PEP в 129-й позиции находится ва- лин, а в другой — метионин, то такие люди более устойчивы к прионовым инфекциям (за исключением фатальной се­мейной инсомнии), чем в том случае, если в обеих копиях гена будут два валина или два метионина. Почему так про­исходит, мы не знаем.

С передачей прионовых болезней от вида к виду свя­зана еще одна непонятная особенность. Так, мышь очень сложно заразить прионами хомяка, и наоборот. Но если в геном мыши поместить ген PEP хомяка, то такую транс­генную мышь очень легко заразить инъекцией вытяжки из мозга погибшего хомяка. У трансгенных мышей с генами PEP человека можно вызвать заболевания, сходные с фа­тальной семейной инсомнией и с БКЯ. Мышь становится более чувствительной к прионовым заболеваниям челове­ка, если оба гена мыши заменить на соответствующие гены человека. Присутствие в геноме мыши собственного гена РКР делает ее более устойчивой к заражению. Является ли этот феномен результатом конкуренции между генами, мы пока не знаем.

Успешное заражение одного вида животных от другого ведет к изменению свойств дефектных прионов. Так, если удастся заразить мышь от хомяка, то вероятность передачи инфекции от больной мыши здоровой прогрессивно воз­растает с каждой новой мышью (Prusiner S. В. et al. 1998. Prion protein biology. Cell93: 337-349). Что при этом проис­ходит с белками прионов, мы не знаем.

Почему болезнь развивается с нарастающей скоростью от места инъекции, как будто для превращения «хороших» прионов в «плохие» необходим непосредственный контакт между ними? Известно, что в распространении болезни особую роль играют В-лимфоциты иммунной системы, ко­торые разносят болезнь по организму (Klein М. A. et al. 1997. A crucial role for В cells in neuroinvasive scrapie. Nature 390: 687-690). Но как это происходит, до сих пор неизвестно.

Среди всей этой лавины вопросов незамеченным остал­ся тот факт, что прионы опровергают еще одну догму гене­тики, даже более важную, чем догма Фрэнсиса Крика. В на­чале этой книги я сообщил вам, что в основе жизни лежит цифровой код. В случае с генами прионов мы также имеем дело с мутированием цифрового кода— заменой одного нуклеотида другим. Но результат этих изменений невоз­можно понять и предсказать без знаний пространственной структуры белков. Мир прионов аналоговый, а не цифро­вой. Форма молекулы белка важна ничуть не меньше, чем последовательность аминокислот в ней. Наличие дефект­ных молекул, их концентрация, место нахождения и еще множество неизвестных факторов могут изменить форму нормальной молекулы белка даже без изменения ее соста­ва. Тем не менее детерминизм аналоговой системы при-

АТ1Г>Т>1 IV    ТГАЬООмЙ Т*Ж> \ Г/¹ Т\ /п О РТ ТТ Р Т/Э ПШ Г ЛIJ1Л О * ЯЛ 7    л/эоим

Хантингтона. Известны случаи БКЯ, когда болезнь поража­ла близнецов в одном и том же возрасте, хотя всю жизнь они прожили далеко друг от друга.

 Открытия последних лет в корне изменили генетические догмы. Оказалось, что функционирование генома невоз- шЯГ можно понять, основываясь только на последовательно- Jr сти нуклеотидов. Гены включаются в работу, или отключа-                  ются, в результате изменения пространственной организа­ции ДНК. Геном представляет собой сочетание двух типов информации: цифровой (последовательность нуклеоти­дов) и аналоговой, для которой недавно был предложен новый термин - «гистоновый код» (Valley С. М. et al. 2006. Chromosome-wide, allele-specific analysis of the histone co­de on the human X chromosome. Human Molecular Genetics. Epub ahead of print).