Геном

От смертельной болезни нас отделяет всего одна или не­сколько мутаций. Ген PRP человека содержит 253 «слова», каждое длиной в три буквы. Из них первые 22 или послед­ние 23 слова обрезаются сразу же после окончания синтеза белка. Мутации в четырех точках гена ведут к возникно­вению прионового заболевания, причем каясдая мутация связана только со своей определенной формой болезни. Например, замена в 102-й позиции пролина лейцином вы­зывает болезнь Герстманна-Штройсслера-Шейнкера — на­следуемая версия хронического нервного заболевания, ведущего к смерти в преклонном возрасте. Замена 200-й аминокислоты — лизин вместо глутамина — ведет к версии БКЯ, обнаруженной у ливанских евреев. Замена аспартата аспарагином в позиции 178 является причиной классиче­ской БКЯ. Но в дополнение к последней мутации может произойти еще замена валина метионином в 129-й пози­ции белка приона, что ведет к самому мучительному из всех прионовых заболеваний — фатальной семейной инсомнии. Это заболевание является довольно редкой формой насле­дуемой генетической болезни, при которой больной уми­рает после нескольких мучительных месяцев бессонницы. При фатальной семейной инсомнии происходит разруше­ние таламуса (зрительного бугра), который, среди многих прочих функций, отвечает за чередование бодрствования и сна. Скорее всего, различия в симптомах разных прионо- вых заболеваний определяются тем, какая область головно­го мозга повреждается первой.

В течение десятилетия после того как эти факты стали известны, ученые задействовали все свои ресурсы и супер­современные технологии, чтобы продвинуться вглубь та­инственной области знаний. С помощью экспериментов непостижимой сложности, проводимых в лаборатории Прузинера и во многих других лабораториях мира, откры­вались все новые стороны и особенности прионов. У «пло­хих» прионов происходит изменение структуры централь­ной области (между 108-й и 121-й аминокислотами). Любые мутации внутри этой области вели к такому фатальному из­менению функций прионов, что экспериментальные мыша­та умирали в утробе или сразу после рождения. Те мутации, которые ведут к описанным выше прионовым заболевани­ям, происходят на периферии белка и лишь косвенно из­меняют структуру центральной области. Наука постепенно получает все новые и новые сведения о прионах, но новые знания ставят перед нами все больше новых вопросов и от­крывают новые просторы неизвестности.

Почему изменения структуры белков оказываются столь пагубными? Прузинер предполагал, что существует еще один неизвестный белок X, на который влияет изменен­ный прион. Но почему этот белок никому не удалось обна­ружить? Мы этого не знаем.

 Вероятно, виной всему образование дисульфидных мо­стиков между остатками аминокислоты цистеина в бел­ковой цепочке. Дисульфидные мостики стабилизируют молекулу белка, но также могут сшивать между собой соседние молекулы, в результате чего образуются нерас­творимые и неподдающиеся ферментации белковые кон­гломераты. Белки с «неправильной» структурой могут ме­шать сборке вновь синтезируемых белков, образуя с ними сульфидные связи. Такой механизм развития заболевания был показан для амиотрофического латерального склеро­за, вызванного мутацией в гене SOD1, который также на­ходится на хромосоме 21 (Rakhit R., Chakrabartty А. 2006. Structure, folding, and misfolding of Cu, Zn superoxide dismu- tase in amyotrophic lateral sclerosis.Biochimica et biophysica Acta, Epub ahead of print).

Почему белок, синтезируемый во всех областях мозга, в зависимости от места мутации по-разному влияет на мозг? Например, у коз одна мутация в гене приона ведет к сонли­вости, а другая — к гиперактивности. Ответ на этот вопрос до сих пор не найден.

Почему существуют межвидовые барьеры, препятствую­щие передаче заболевания от вида к виду? Эффективность заражения существенно возрастает только при инъекции непосредственно в мозг. Но и при пероральном приеме за­раженного материала вероятность развития заболевания сохраняется. Нам пока еще не известны механизмы зара­жения и факторы, оказывающие влияние на этот процесс.