Гормонотерапия в акушерстве и гинекологии. Иллюзии и реальность

Механизм развития рака эндометрия не изучен до сих пор, однако в 80 % случаев его появление связывают с гормональными нарушениями, дисбалансом между эстрогенами и прогестероном: либо слишком повышен уровень эстрогенов, либо наблюдается нехватка прогестерона. Эстрогены вызывают рост эндометрия (пролиферацию), в том числе раковых клеток, посредством прямой и непрямой регуляции транскрипции генов.

Если прогестерон вызывает пролиферацию эпителия молочных желез, на эндометрий он влияет противоположным образом — подавляет его рост и повышает его дифференциацию. Злокачественные клетки характеризуются низкой дифференциацией, когда исчезает специфичность клеток по их строению и функции. Прогестерон тоже повышает дифференциацию раковых клеток, подавляет клеточный цикл и процесс их деления, повышает апоптоз, а также понижает воспалительный процесс. Чем выше дифференциация раковых клеток, тем обычно лучше прогноз.

Благодаря подавляющему эффекту на растущий эндометрий, прогестерон и его синтетические заменители используют в лечении гиперплазии и аденокарцином эндометрия.

АНТИПРОГЕСТИНЫ

Если есть прогестерон и прогестины, существуют ли антипрогестерон или антипрогестины, то есть такие вещества, которые могут подавлять воздействие прогестерона и его синтетических форм путем конкурентного влияния на прогестероновые рецепторы?

Как упоминалось выше в главе о прогестероновых рецепторах, воздействие прогестерона и ему подобных на ткани-мишени происходит через рецепторы. Без соединения с рецепторами прогестерон остается неактивным, клеткой и ядром не усваивается, не проявляет воздействия. Чтобы заблокировать прогестероновые рецепторы и не позволить им связаться с прогестероном, антипрогестерон должен иметь похожее с гормоном строение, фактически быть его «родственником». Такие вещества существуют и их называют селективными модуляторами прогестероновых рецепторов (SPRM, или СМПР).

Для чего нужны антипрогестины? В первую очередь для блокировки воздействия прогестерона на уровне клеточных мембран, особенно тех клеток, которые причастны к возникновению заболеваний, в частности рака молочной железы. Так как пропорция двух видов ПР в раковых клетках нарушена и в них доминируют более агрессивные стабильные и более активные ПР-А, которые могут блокировать действие других важных стероидных рецепторов, а также «поглощать» большее количество прогестерона, важно вовремя подавить действие этих рецепторов. В этом и заключается роль антипрогестинов.

Существует три группы антипрогестинов. В состав СМПР первого типа входит онапристон (ONA). Он связывается с ПР, но не с ДНК клетки. Онапристон был снят с производства из-за вредного влияния на печень (гепатотоксичности).

СМПР второго типа включают всем известный мифепристон (МФП, MFP, RU-486), самый первый искусственно созданный антипрогестин. В комплексе с рецепторами это вещество может связываться с генами, которые регулируют действие прогестерона.

Мифепристон обладает двояким действием, то есть в зависимости от условий и наличия определенных веществ он может быть агонистом прогестерона, а не антагонистом, и подавлять ПР-В, когда важно подавить ПР-А, а также иметь слабый антиглюкокортикоидный эффект. МФП нашел широкое применение в акушерстве для подготовки шейки матки к родам, реже для индукции и стимуляции родов, так как у этого препарата побочные эффекты слабее по сравнению с простагландинами.

Для проведения медицинского аборта МФП начали использовать с 1981 года. Также этот препарат пытались использовать (и до сих пор используют в ряде стран) для лечения некоторых видов злокачественных процессов: рака молочной железы, рака шейки матки, лейомиосаркомы, менингиомы, рака простаты и др. Интересно, что мифепристон нашел применение в лечении психиатрических заболеваний.

К этой группе относят также аглепристон, который используют в ветеринарии чаще всего для контроля беременности, лечения фибромиом у собак и фиброаденом молочных желез у котов.

Третий тип СМПР включает лонапризан, который тоже может связываться с ДНК, но его действие обычно слабое. Это препарат нового поколения со слабым антиглюкокортикоидным эффектом. Положительная сторона его состоит в том, что он не подавляет ПР-В, что важно в лечении рака молочной железы.

Во всем мире идет разработка и испытание новых видов антипрогестинов, которые будут иметь воздействие на рецепторы молочных желез и матки как антагонисты, а на рецепторы яичников — как агонисты.